唾液链球菌素在制备预防和/或治疗自身免疫性疾病的药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供了唾液链球菌素(salivaricin)在制备预防和/或治疗自身免疫性疾病的药物中的应用，属于自身免疫性疾病的治疗技术领域。唾液链球菌素是由唾液链球菌合成并分泌的一种抗菌肽，在维持黏膜局部微生态平衡中发挥着重要作用。唾液链球菌素可显著促进抗炎细胞因子IL‑10的分泌，抑制促炎细胞因子IL‑17，IL‑21以及TNF‑α的表达。同时，salivaricin可上调抗炎细胞调节性T(Treg)细胞的比例，并下调促炎细胞滤泡辅助性T细胞和辅助T‑17细胞在免疫细胞亚群中的比例。唾液链球菌素可通过抑制免疫反应从而改善免疫失衡状态，重建免疫平衡，为类风湿性关节炎等自身免疫病提供了新的治疗方法。

Application of salivary Streptococcus in the preparation of drugs for the prevention and/or treatment of autoimmune diseases

The invention provides the application of salivaricin in the preparation of drugs for preventing and/or treating autoimmune diseases, belonging to the technical field of treatment of autoimmune diseases. Streptococcus salivarius is an antimicrobial peptide synthesized and secreted by Streptococcus salivarius, which plays an important role in maintaining the local microecological balance of mucosa. Salivary Streptococcus can significantly promote the secretion of anti-inflammatory cytokine IL-10 and inhibit the expression of pro-inflammatory cytokines IL-17, IL-21 and TNF-alpha. At the same time, salivaricin could up-regulate the proportion of anti-inflammatory cell regulatory T (Treg) cells and down-regulate the proportion of follicular helper T cells and helper T_17 cells in immune cell subsets. Salivary Streptococcus can improve immune imbalance and rebuild immune balance by inhibiting immune response, which provides a new treatment for autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis.

【技术实现步骤摘要】
唾液链球菌素在制备预防和/或治疗自身免疫性疾病的药物中的应用
本专利技术属于自身免疫性疾病的治疗
，尤其涉及唾液链球菌素在制备预防和/或治疗自身免疫性疾病的药物中的应用。
技术介绍
自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎(RA)，系统性红斑狼疮(SLE)和干燥综合征(SS)，以免疫性炎症为突出表现，血清中出现多种致病性自身抗体和多系统受累是该类疾病的主要临床特征。类风湿性关节炎病变主要侵及关节，关节症状一般反复发作，关节破坏日益严重，最后导致程度不等的功能障碍和畸形。除关节外，皮肤类风湿结节、动脉炎、心包炎、巩膜炎、淋巴结炎、肝脾肿大、神经病变等也不少见。我国类风湿性关节炎的患病率为0.28-0.41％，患者多达500万之多，未经正规治疗致残率高达75％(Rheumatology(Oxford),2012,51(4):721-729)。我国在2006年进行的第二次全国残疾人抽样调查中，致残性关节病在导致肢体残疾的21类病因中排第2位(20.1％)，仅次于脑血管病(20.6％)，而其中79.4％为RA致残(中华医学杂志,2009,89(21):1873-1875)。系统性红斑狼疮患者发病初期多表现为低热、面部皮疹、乏力、脱发、关节痛等临床症状，严重者会出现抽搐、晕厥等神经系统症状，晚期多发展为慢性肾炎甚至肾衰竭。该病在我国的患病率约为70/10万人，患病人数高达90万，5年生存率仅为50-85％，预后差，严重威胁患者的生活质量，给患者及社会带来了沉重的精神和经济负担(Rheumatology(Oxford),2012,51(4):721-729)。迄今为止，自身免疫病的病因及发病机制尚不明确，治疗仅限于暂时缓解和改善病情，不能从根本上控制疾病的发生发展。因此，全面而深入地探究自身免疫的发病机制，寻找特异性的早期诊断指标及有效治疗靶点，具有重要的理论意义和临床应用价值。新近研究显示，机体共生菌群失调是自身免疫病发病的重要诱因，细菌及其代谢产物在自身免疫病发生发展中的作用逐渐被认可并受到重视。宿主-菌群相互作用在调控机体健康及疾病中发挥重要作用。菌群代谢产物不仅为宿主提供营养物质，而且对机体内环境以及免疫稳态的维持具有关键调节作用。唾液链球菌(Streptococcussalivarius)可产生唾液链球菌素(salivaricin)。Salivaricin属于羊毛硫氨酸抗生素，具有抑制多种病原菌生长的抗菌活性，竞争性结合病原菌而抑制病原菌与宿主结合。机体口腔中含有微量的salivaricin。唾液链球菌制成的活菌口含片已被广泛应用于口臭、咽炎扁桃体炎、口腔念珠病、中耳炎等相关疾病的预防或治疗。目前，自身免疫病的治疗仅限于缓解疾病。然而，过度使用激素、免疫抑制剂以及生物制剂等抑制免疫反应并不能达到有效缓解疾病的目的，而且通常会伴随感染等不良反应。因此寻找一种能调控免疫失衡和重建免疫耐受的治疗方法显得尤为重要。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的在于提供唾液链球菌素(salivaricin)在制备预防和/或治疗自身免疫性疾病的药物中的应用；salivaricin可显著改善免疫失衡反应，纠正了生物体内的免疫细胞失衡状态，为类风湿性关节炎等免疫性疾病提供了新的治疗手段。为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供了以下技术方案：唾液链球菌素salivaricin在制备预防和/或治疗自身免疫性疾病的药物中的应用。优选的，所述唾液链球菌素salivaricin为salivaricinA2和/或salivaricinB。优选的，所述唾液链球菌素salivaricin来源于唾液链球菌。优选的，所述预防和/或治疗自身免疫性疾病的药物还包括唾液链球菌素salivaricin药学上接受的辅料。本专利技术提供了唾液链球菌素salivaricin在制备促进抗炎细胞因子IL-10表达的药物中的应用。本专利技术提供了唾液链球菌素salivaricin在制备抑制促炎细胞因子IL-17，IL-21和TNF-α的表达的药物中的应用。本专利技术提供了唾液链球菌素salivaricin在制备调控免疫细胞分化的药物中的应用。优选的，所述唾液链球菌素salivaricin能够上调抗炎细胞调节性T(Treg)细胞在免疫细胞亚群中的比例。优选的，所述唾液链球菌素salivaricin能够下调促炎细胞滤泡辅助性T细胞和辅助T细胞-17在免疫细胞亚群中的比例。本专利技术的有益效果：本专利技术提供了唾液链球菌素(salivaricin)在制备预防和/或治疗自身免疫性疾病的药物中的应用。Salivaricin可显著促进抗炎细胞因子IL-10的分泌，并抑制促炎细胞因子IL-17，IL-21以及TNF-α的表达。同时，salivaricin可上调抗炎细胞调节性T(Treg)细胞的比例，并下调促炎细胞滤泡辅助性T(Tfollicularhelper，Tfh)和辅助T(Thelper，Th)-17细胞在免疫细胞亚群中的比例。唾液链球菌素为类风湿性关节炎等自身免疫病提供新的治疗方法，靶向性调节异常的免疫细胞，从上游途径治疗疾病，调节免疫平衡。附图说明图1为类风湿性关节炎患者扁桃体菌群二代测序分析结果，其中a为主成分分析结果；b为多样性分析结果；c为扁桃体菌群差异功能分析结果。图2为唾液链球菌K12来源的纯化的唾液链球菌素salivaricin的质谱分析图，其中a为salivaricinA2的质谱图，b为salivaricinB的质谱图；图3为唾液链球菌素salivaricinA2和B调控人外周血免疫细胞亚群的比例结果图，其中a～f分别为Treg细胞、Th17细胞、Th1细胞、B10细胞、Breg细胞和plasmocyte浆细胞；图4为唾液链球菌素salivaricinA2和B调控人外周血免疫细胞的细胞因子表达结果图，其中a～d依次为IL-10、IL-17、IL-21和TNFα。具体实施方式本专利技术提供了唾液链球菌素(salivaricin)在制备预防和/或治疗自身免疫性疾病的药物中的应用。在本专利技术中，所述唾液链球菌素(salivaricin)优选为唾液链球菌素salivaricinA2和/或salivaricinB；所述唾液链球菌素(salivaricin)优选来源为唾液链球菌，更优选的来源为唾液链球菌K12。在本专利技术具体实施过程中，获得唾液链球菌素(salivaricin)优选的方法是培养唾液链球菌，获得细菌发酵液，然后将所述细菌发酵上清液进行分离纯化，收集纯化组分获得唾液链球菌素salivaricinA2和salivaricinB。本专利技术对所述细菌代谢物分离纯化的具体步骤和参数没有特殊限定，采用本领域常规的分离纯化步骤和参数即可。在本专利技术中，所述自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和干燥综合征。本专利技术中，所述预防和/或治疗自身免疫性疾病的药物优选的还包括唾液链球菌素(salivaricin)药学上接受的辅料，本专利技术对所述的辅料的种类和用量没有特殊要求，根据具体的剂型进行常规辅料的选择即可。本专利技术提供了唾液链球菌素(salivaricin)在制备促进抗炎细胞因子IL-10表达、抑制促炎细胞因子IL-17，IL-21和TNF-α的表达的药物中的应用。在本专利技术中，运用体外细胞培养技术，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.唾液链球菌素salivaricin在制备预防和/或治疗自身免疫性疾病的药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.唾液链球菌素salivaricin在制备预防和/或治疗自身免疫性疾病的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述唾液链球菌素salivaricin为salivaricinA2和/或salivaricinB。3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述唾液链球菌素salivaricin来源于唾液链球菌。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述预防和/或治疗自身免疫性疾病的药物还包括唾液链球菌素salivaricin药学上接受的辅料。5.唾液链球菌素salivaricin在制备促进抗炎...

【专利技术属性】
技术研发人员：栗占国，李静，何菁，靳家扬，覃俊杰，李胜辉，
申请(专利权)人：北京大学人民医院北京大学第二临床医学院，
类型：发明
国别省市：北京,11