本发明专利技术公开了一组具有抑制病毒复制活性的核苷磷酸长链双酯类似物、制备方法及其药物用途。本发明专利技术公开的新型核苷磷酸长链双酯类似物在抗丙肝活性方面显著优越于临床应用的索非布韦，在手性磷原子上，长链烷氧基烷基取代苯基，烷氧羰氧基烷基取代氨基酸，在所测细胞系中显示显著降低了细胞毒性，提高了抗病毒活性，具有非常好的临床应用前景。
Nucleoside Phosphate Long Chain Diester Analogues with Viral Reproduction Inhibitory Activity, Preparation Method and Drug Use
The invention discloses a group of nucleoside phosphoric acid long chain diester analogues with virus replication inhibition activity, a preparation method and their pharmaceutical uses. The novel nucleoside phosphoric acid long chain diester analogue disclosed by the invention is significantly superior to the clinical application of Sofibwe in anti-hepatitis C activity. On the chiral phosphorus atom, long chain alkoxy alkyl substituted phenyl and alkoxycarboxyl alkyl substituted amino acids show remarkable reduction of cytotoxicity in the tested cell lines, improvement of antiviral activity, and has a very good clinical application prospect.
【技术实现步骤摘要】
具有抑制病毒复制活性的核苷磷酸长链双酯类似物、制备方法及其药物用途
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一类新型的核苷磷酸长链双酯类似物的制备方法及其药物组合物和用途，特别是作为治疗丙型肝炎的用途。
技术介绍
丙型肝炎病毒(HCV)是正链RNA病毒。据估计，世界上有约2亿人感染HCV。丙型肝炎病毒感染的临床表现多样，轻至炎症，重至肝硬化、肝癌。慢性丙型肝炎还可以并发某些肝外表现，包括类风湿性关节炎、干燥性结膜角膜炎、扁平苔藓、肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血症、B细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等，可能是机体异常免疫反应所致。且丙肝肝硬化失代偿期时，可以出现各种并发症如腹水腹腔感染，上消化道出血，肝性脑病，肝肾综合征，肝衰竭等表现。丙型肝炎发病机理仍未十分清楚，当HCV在肝细胞内复制引起肝细胞结构和功能改变或干扰肝细胞蛋白合成，可造成肝细胞变性坏死，表明HCV直接损害肝脏，导致发病起一定作用。但多数学者认为细胞免疫病理反应可能起重要作用，发现丙型肝炎与乙型肝炎一样，其组织浸润细胞以CD3+为主，细胞毒T细胞(TC)特异攻击HCV感染的靶细胞，可引起肝细胞损伤。近几年美国FDA批准了多个HCV药物，包括蛋白酶抑制剂、核苷类和非核苷类聚合酶抑制剂以及NS5A抑制剂等。FDA批准的蛋白酶抑制剂类药物有三个：VX-950(Telaprevir)，SCH-503034(Boceprevir)和TMC435(Simeprevir)，蛋白酶抑制剂的缺点是易产生突变、毒性大、生物利用度差，对个别的基因类型有效。丙肝的聚合酶抑制剂通常分为核苷类和非核苷类两种。目前，临床上仅有索菲布韦一个核苷类丙肝药物被FDA批准上市，Sofosbuvir与其它抗HCV在研药物联用的临床试验也表现出积极效果。但是，由于sofosbuvir在体内生物利用度低，需要用较大的给药剂量，丙肝患者需要接受长期治疗，随之带来的病毒耐药以及长期安全性问题不容忽视，因此，开发新的生物利用度高，药效高毒性低的HCV感染治疗药物仍是临床的迫切需求。
技术实现思路
：本专利技术的目的是对核苷磷酸酯类似物的结构进行更进一步的改造，得到具有更高生物利用度、更低毒性和更高抗HCV病毒活性的新型核苷磷酸酯类似物，为今后深入研究与开发本专利技术化合物的抗病毒应用奠定基础。为解决上述问题，本专利技术采用的技术方案为：本专利技术提供了具有通式结构(Ia)的化合物，其盐、互变异构体或游离碱其中，Base是B1、B2、B3、B4、B5；这里，R1、R2、R3、R4、R5各自独立地是H、D、F、Cl、CH3、NH2或环丙氨基。Ri是五元核糖Ri1、Ri2、Ri3；这里，X2、Y2、X3、Y3、Y4各自独立地是H、F、Cl、OH、CH3或N3。Z1＝O，C＝CH2；Z2＝O，CH2；Z3、Z4各自独立地是O或S；X、Y各自独立地是H或D；m＝0－4，n＝14－16；A＝OC(O)O，OC(O)或C(O)O；R22＝H，C1－C6烷基。作为进一步优选的方案，本专利技术所述的化合物(Ia)，其盐、互变异构体或游离碱，优选m＝1，n＝14的组合或m＝0，n＝16的组合；优选A＝OC(O)O；R22优选异丙基、异丁基、新戊基。作为进一步优选的方案，本专利技术所述的化合物，其盐、互变异构体或游离碱，其磷原子为手性原子，优选其单一构型S(P)构型或R(P)构型或S(P)构型与R(P)构型任一比例的混合物。作为更进一步优选的方案，本专利技术所述的化合物，其盐、互变异构体或游离碱，所优选的化合物结构式如下：本专利技术所述的核苷磷酸长链双酯化合物的方法，其特征在于，所述方法的合成路线如下：这里：Base、Ri、X，Y，m、n、A、R22定义同权利要求1。在碱性条件下，K1与三氯氧磷反应后，加入K2反应，再加入五氟苯酚反应得到化合物F12－1和F12－2；在低温条件下，化合物F12－1或F12－2与核苷反应，分别得到化合物N12－2或N12－1。本专利技术所述的核苷磷酸长链双酯化合物，与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合制备成药物制剂以及纳米制剂，以适合于经口或胃肠外给药；给药方法包括，但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内和经口途径。本专利技术所述的核苷磷酸长链双酯化合物的医药组合物。本专利技术所述医药组合物，还含有独立地选自以下药物的其他治疗剂：利巴韦林(Ribavirin)、干扰素、丙肝NS3蛋白酶抑制剂、HCV逆转录酶NS5B非核苷抑制剂、HCV逆转录酶NS5B核苷抑制剂、NS5A抑制剂以及NS5A抑制剂的增效剂、进入抑制剂、环孢素免疫抑制剂、NS4A拮抗剂、NS4B抑制剂、亲环素抑制剂。本专利技术所述的核苷磷酸长链双酯化合物及其药用组合物在制备抗黄病毒科病毒的药物中的应用，所述黄病毒科病毒是丙型肝炎病毒。本专利技术所述的药物组合物的剂型为片剂、针剂或胶囊。具体实施例以下通过实施例对本专利技术作进一步详细阐述，但本专利技术不限于这些实施例。本专利技术实施例中使用的试剂和原料均为市场商购所得。实施例1(R)－((3－(十六烷氧基)丙氧基)(五氟苯氧基)磷酰基氧基)甲基碳酸异丙酯(FP1120－1)和(S)－((3－(十六烷氧基)丙氧基)(五氟苯氧基)磷酰基氧基)甲基碳酸异丙酯(FP1120－2)的合成。在反应瓶中加入三氯氧磷(5g，3.04ml，32.6mmol)，加乙腈200mL，冷却到－70℃，缓慢滴加K11(9.8g，32.6mmol)和三乙胺(3.3克，4.53ml，32.6mmol)的乙腈(60mL)溶液，滴加完毕，缓慢升至室温，反应过夜。将上述混合液冷却到0℃，加入K20(3.94g，29.4mmol)，冷却到－70℃，滴加三乙胺(7.3克，10ml，72mmol)的乙腈溶液60mL，加毕，升温到0℃，反应3小时，将五氟苯酚(5.4g，29.4mmol)和三乙胺(7.3克，10ml，72mmol)的乙腈溶液60mL液体滴加到上述溶液中，在0℃搅拌1小时，升至室温，搅拌过夜后，加入100毫升二氯甲烷及100毫升水，分出有机相，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用硅胶柱分离(0－30％乙酸乙酯/己烷)得10.8g白色固体，固体用10％叔丁基甲基醚/己烷重结晶，得白色固体FP1120－2(4.3g)，母液用硅胶柱分离(50％乙酸乙酯/己烷)得FP1120－1(3.1g)和FP1120－2(0.4g)，FP1120－2和FP1120－1纯度均大于99％。FP1120－1：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.88(3H，t，CH3)，1.07－1.37(32H，m，13×CH2and2×CH3)，1.44－1.59(2H，m，CH2)，1.80－1.93(2H，m，CH2)，3.29－3.48(4H，m，2×OCH2)，3.84－3.98(2H，m，OCH2)，4.85－4.97(1H，m，COOCH)，5.53－5.70(2H，m，OCH2O)。31PNMR(162MHz，CDCl3)δ－1.68。FP1120－2：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.88(3H，t，CH3)，1.09－1.39(32H，m，13×CH2and2×CH3)，1.46－1.62(2H，m，CH2)，1.83－1.96(2H本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.具有结构(Ia)的化合物，其盐、互变异构体或游离碱
【技术特征摘要】
1.具有结构(Ia)的化合物，其盐、互变异构体或游离碱其中，Base是B1、B2、B3、B4、B5；这里，R1、R2、R3、R4、R5各自独立地是H、D、F、Cl、CH3、NH2或环丙氨基；Ri是五元核糖Ri1、Ri2、Ri3；这里，X2、Y2、X3、Y3、Y4各自独立地是H、F、Cl、OH、CH3或N3；Z1＝O，C＝CH2；Z2＝O，CH2；Z3、Z4各自独立地是O或S；X、Y各自独立地是H或D；m＝0－4，n＝14－16；A＝OC(O)O，OC(O)或C(O)O；R22＝H，C1－C6烷基。2.如权利要求1所述的化合物(Ia)，其盐、互变异构体或游离碱，其特征在于，优选m＝1，n＝14的组合或m＝0，n＝16的组合；优选A＝OC(O)O；R22优选异丙基、异丁基、新戊基。3.如权利要求1－2所述的化合物，其盐、互变异构体或游离碱，其特征在于，磷原子为手性原子，优选其单一构型S(P)构型或R(P)构型或S(P)构型与R(P)构型任一比例的混合物。4.如权利要求1－3所述的化合物，其盐、互变异构体或游离碱，其特征在于，所优选的化合物结构式如下：5.一种制备权利要求1－4所述的核苷磷酸长链双酯化合物的方法，其特征在于，所述方法的合成路线以下：这里：Base、Ri、X，Y...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘洪海，
申请(专利权)人：佛山科学技术学院，
类型：发明
国别省市：广东,44
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