6，7-二氢-5H-喹啉-8-腙类衍生物铁螯合剂及其制备抗肿瘤药物的用途制造技术

本发明专利技术提供了6，7‑二氢‑5H‑喹啉‑8‑腙类衍生物铁螯合剂及其制备抗肿瘤药物的用途，具体地，本发明专利技术提供了一类如下式I所示的化合物，其中各取代基的定义如说明书中所述。本发明专利技术化合物可以作为肿瘤细胞增殖抑制剂，用于制备抗肿瘤药物。

6,7-dihydro-5H-quinoline-8-hydrazone derivative iron chelating agent and its application in preparation of antineoplastic drugs

The invention provides iron chelating agents of 6,7 dihydro 5H quinoline 8 hydrazone derivatives and their applications in preparing antineoplastic drugs. Specifically, the invention provides a class of compounds as shown in formula I, in which the definitions of substituents are described in the specification. The compound of the invention can be used as a tumor cell proliferation inhibitor to prepare anti-tumor drugs.

【技术实现步骤摘要】
6，7-二氢-5H-喹啉-8-腙类衍生物铁螯合剂及其制备抗肿瘤药物的用途
本专利技术涉及药物化学领域，具体地，本专利技术提供了一种可以用于制备抗肿瘤药物组合物的6，7-二氢-5H-喹啉-8-腙类衍生物铁螯合剂。
技术介绍
铁是维持生命的基本因素之一，参与机体一系列生命活动过程，主要包括离子转运，DNA合成和红细胞生成等，并且是许多酶解反应的辅因子。铁在人体内主要有两种氧化状态，分别是二价的亚铁离子和三价的铁离子。铁通过得失电子而在这两种氧化形式之间相互转化，从而完成一系列生物学功能。铁不足将导致细胞周期G1/S期阻滞和细胞凋亡。由于肿瘤细胞增值和DNA合成速率加快，因而需要更多铁的参与。为了比正常细胞获得更多的铁，肿瘤细胞会表达更多的转铁蛋白受体-1(TfR1)并加快了从转铁蛋白(Tf)吸收铁的速率。因此，铁络合剂可以作为一种合适的癌症治疗策略。铁络合剂产生抗肿瘤作用的机制主要有以下4种：(1)抑制核糖核苷酸还原酶的活性，破坏细胞内DNA的复制和修复。(2)影响细胞周期过程中一些重要的细胞周期调节蛋白的表达，阻滞细胞周期G1/S期，阻止细胞生长。(3)P53作为抑癌基因，可以诱导细胞周期或者阻止细胞凋亡，铁络合剂能够诱导缺氧因子的水平，使肿瘤抑制蛋白P53稳定表达。(4)通过氧化还原反应，产生活性氧簇，发挥细胞杀伤作用。一些铁络合剂表现出显著且高选择性的抗肿瘤活性。有研究报道肿瘤细胞内铁的含量均高于正常细胞，去除肿瘤细胞内过多的铁可以抑制肿瘤细胞增殖、DNA合成和血管形成，产生活性氧簇，从而诱导细胞损伤。因此，铁络合剂作为重要的抗癌药物受到日益广泛的关注。现在已有不少铁络合剂进入临床实验。1999年，Rick等人发现了一种新的化合物3-aminopyridine-2-carboxaldehydethiosemicarbazone(Triapine或3-AP)，药理学研究表明该化合物具有抑制核糖核苷酸还原酶的活性。它主要是通过两个氮原子和一个硫原子与铁离子形成复合物，然后被还原成二价的亚铁离子，产生活性氧并消除核糖核酸还原酶酪氨酰残基，从而使酶失活，阻止DNA的修复和合成。在DNA复制和修复过程中，核糖核苷酸还原酶对于脱氧核糖核苷酸的再合成起着关键作用。若核糖核酸活性被抑制，细胞中的遗传物质DNA的复制及修复无疑受到阻碍，继而影响到细胞的生长分裂，故干扰核糖核酸还原酶的功能将能有效抑制肿瘤细胞的增生。Triapine作为一个临床二期的药物，已被证明具有广谱的抗癌活性，尤其是针对白血病。1999年，Rick等就首先通过一系列体外实验表明，Triapine能够有效抑制鼠白血病细胞L1210的生长。在体内Triapine除了能抑制小鼠白血病细胞的生长，机体正常组织对于治疗剂量范围内的Triapine的毒性作用有着良好的耐受。2003年，Giles与其合作者也正是Triapine还能抑制鼠肺癌细胞M109，人白血病细胞及人卵巢细胞A2780的生长。Dp44mT属于第二代二(2-吡啶)酮缩氨基硫脲类铁螯合剂。Whitnall等通过体外实验对28种肿瘤细胞的抑制作用研究表明，Dp44mT具有高效抗细胞增殖活性，还能克服其他肿瘤药的耐药性。尽管Dp44mT抑制从载铁蛋白上铁的吸收，但不会剥夺细胞内的铁。体内实验表明，Dp44mT-Fe配合物具有很强的氧化还原活性，其主要通过氧化应激过程，而不是依赖螯合作用来起到抗癌作用的。虽然目前Triapine已经进入临床实验，但由于其肿瘤抑制活性不够好，因此在临床实验中主要是与化疗或者放疗药物联合使用，以此来提高Triapine对于肿瘤细胞的杀伤作用。综上所述，本领域尚缺乏一类肿瘤抑制活性改善的Triapine类化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类肿瘤抑制活性改善的Triapine类化合物。本专利技术的第一方面，提供了一种如下式I所示的化合物，及其外消旋体、R-异构体、S-异构体、可药用的盐或它们混合物：其中，M为O、S或N；A1、A2、A3、A4、A5、B2、B3、B4各自独立地选自下组：C(R)2、CR、C、NR、N、O或S；NR1、MR2与相连的碳原子同构成5-12元的杂环，其中，所述的杂环任选地被选自下组的一个或多个取代基取代：氢、卤素，或取代或未取代的选自下组的基团：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、-O-(C1-C6烷基)-C1-C6烷氧基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C2-10)烷氧羰基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、(C9-12)双环芳基、杂(C4-12)双环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氨基、氰基、C6-C12芳基、3-12元杂芳基、羟基、烃氧基、C6-C12芳氧基、3-12元杂芳氧基、磺酰基、亚磺酰基、-NHCOR、或-CONHR；R3为位于环任意位置上的一个或多个取代基；R4为位于环任意位置上的一个或多个取代基；R3和R4各自独立地自下组：H、卤素、氧原子、氰基、羟基、羧基、取代或未取代的C1-C4的烷氧基、取代或未取代的C1-C4的烷基、取代或未取代的C2-C10的酰基、取代或未取代的C2-C10的酯基、-OC(O)-取代或未取代的C1-C4的烷基、-NH-取代或未取代的C1-C4的烷基、-NHCOR、或-CONHR；R5选自下组：H、取代或未取代的C1-C6的烷基、取代或未取代的C1-C6的烷氧基、取代或未取代的C2-C10的酰基、C6-C12芳基、3-12元杂芳基；R选自下组：H、取代或未取代的C1-C6的烷基、取代或未取代的C1-C6的烷氧基、C6-C12芳基、3-12元杂芳基；其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6卤代烷基、羰基(C2-10)烷氧基、羰基(C7-10)芳氧基、酰胺基(C2-10)烷基、未取代或被1-3个选自下组的取代基取代的C6-C12芳基或3-12元杂环基：卤素、未取代或卤代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。在另一优选例中，NR1、MR2与相连的碳原子同构成取代或未取代的选自下组的杂环：在另一优选例中，A1、A2各自独立为CR2；A4、A5、B2、B3各自独立为CR、B4为CR或N；且A3选自下组：CR2、NR、O或S。在另一优选例中，R3和R4各自独立地选自下组：H、C1-C4的烷基、C1-C4的卤代烷基、取代或未取代的C2-C10的酰基、-OC(O)-取代或未取代的C1-C4的烷基。在另一优选例中，所述的化合物选自下组：本专利技术的第二方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括：(a)如本专利技术第一方面所述的式I化合物，和(b)药学上可接受的载体。在另一优选例中，所述的药物组合物还包括(c)第二放疗或化疗药物。在另一优选例中，所述的药物组合物用于治疗或预防肿瘤。本专利技术的第三方面，提供了一种如本专利技术第一方面所述的化合物的用途，其特征在于，用于制备治疗或预防肿瘤的药物组合物。在另一优选例中，所述的药物组合物用于治疗或预防选自下组的肿瘤：乳腺癌、肺癌、白本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如下式I所示的化合物，及其外消旋体、R‑异构体、S‑异构体、可药用的盐或它们混合物：

【技术特征摘要】
1.一种如下式I所示的化合物，及其外消旋体、R-异构体、S-异构体、可药用的盐或它们混合物：其中，M为O、S或N；A1、A2、A3、A4、A5、B2、B3、B4各自独立地选自下组：C(R)2、CR、C、NR、N、O或S；NR1、MR2与相连的碳原子同构成5-12元的杂环，其中，所述的杂环任选地被选自下组的一个或多个取代基取代：氢、卤素，或取代或未取代的选自下组的基团：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、-O-(C1-C6烷基)-C1-C6烷氧基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C2-10)烷氧羰基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、(C9-12)双环芳基、杂(C4-12)双环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氨基、氰基、C6-C12芳基、3-12元杂芳基、羟基、烃氧基、C6-C12芳氧基、3-12元杂芳氧基、磺酰基、亚磺酰基、-NHCOR、或-CONHR；R3为位于环任意位置上的一个或多个取代基；R4为位于环任意位置上的一个或多个取代基；R3和R4各自独立地自下组：H、卤素、氧原子、氰基、羟基、羧基、取代或未取代的C1-C4的烷氧基、取代或未取代的C1-C4的烷基、取代或未取代的C2-C10的酰基、取代或未取代的C2-C10的酯基、-OC(O)-取代或未取代的C1-C4的烷基、-NH-取代或未取代的C1-C4的烷基、-NHCOR、或-CONHR；R5选自下组：H、取代或未取代的C1-C6的烷基、取代或未取代的C1-C6的烷氧基、取代或未取代的C2-C10的酰基、C6-C12芳基、3-12元杂芳基；R选自下组：H、取代或未取代的C1-C6的...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱继东，易建华，陈格，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31