具有脲酶抑制活性的硫脲复合饲料添加剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种具有脲酶抑制活性的硫脲复合饲料添加剂及其制备方法，属于饲料添加剂的合成技术领域。本发明专利技术的技术方案要点为：该硫脲复合饲料添加剂具有结构

Thiourea compound feed additive with urease inhibitory activity and its preparation method

The invention discloses a thiourea compound feed additive with urease inhibitory activity and a preparation method thereof, belonging to the technical field of feed additive synthesis. The main points of the technical scheme of the invention are that the thiourea compound feed additive has a structure.

【技术实现步骤摘要】
具有脲酶抑制活性的硫脲复合饲料添加剂及其制备方法
本专利技术属于饲料添加剂合成
，具体涉及一种具有脲酶抑制活性的硫脲复合饲料添加剂及其制备方法。
技术介绍
饲料添加剂是使饲料能够更好地发挥功效的添加剂，可有效提升饲料的利用率。饲料添加剂能弥补饲料营养不平衡的问题，能够有效改善畜禽的质量，对畜禽的生长和疾病的预防都有着积极意义。蛋白质资源不足一直是人类社会面临的重大问题之一，严重制约着畜牧业的发展。牛、养、鹿和骆驼等反刍类动物的瘤胃微生物可以利用多种非蛋白氮作为氮源合成菌体蛋白质而被动物本身利用，节约了蛋白质饲料资源，降低了饲料成本，极大地缓解了畜牧业发展与人类挣粮的问题。因此，非蛋白氮的开发已成为国际反刍类动物营养研究的重要领域。含氮物质包括尿素、缩二脲、铵盐、异丁基二脲等，它们可以为瘤胃微生物提供合成菌体蛋白所需的氮源，所以可作为蛋白质添加剂代替日粮中部分蛋白质饲料。非蛋白氮添加方法一般是与精饲料均匀混合后饲喂。饲喂时应严格掌握尿素用量，过高会引起氨中毒，一般添加量不得超过日粮干物质的1％或日粮粗蛋白质的33％。饲喂含该添加剂日粮，应考虑补充钴和硫，可有效提高菌体蛋白的合成。严禁把该添加剂溶于水中喂饮，以免中毒，以饲喂日粮1小时后饮水为好。此外，日粮仅限于成年牛，犊牛(6月龄以内)因瘤胃微生物区系发育尚未完全，不能使用。除混合饲喂方法外，添加非蛋白氮方法还有青贮(即制作青贮饲料时添加，其添加量一般为0.4％左右)、尿素盐砖(即将尿素与食盐等压制成砖供牛舔食)和糊化尿素(即将尿素用糊化淀粉包裹，减缓氨释放速度，提高菌体蛋白产量)等。但由于反刍动物胃内广泛存在的脲酶是分解尿素的专属酶，它分解尿素为NH3的速率是未经催化分解的1014倍，是瘤胃微生物利用NH3的速率的4倍，极大地降低了氮素的利用率，通常只有30％～40％，这不仅造成农牧业资源的严重浪费，增加生产成本，而且对动植物的生长和生态环境等也有严重的危害，并会引起严重的水源污染和水体富营养化等。因此，如何解决脲酶所引起的经济、环境和健康等问题，已成为当今世界经济和农业、畜牧业可持续发展中的一个迫切需要解决的挑战性课题。我国既是牛羊肉消费大国，又是牛羊饲养生产落后的发展中国家。要使牛羊饲养业实现投资省、效果好、易推广、见效快的目标，应该从改善牛羊饲养的营养入手，以促进牛羊的生长，降低料耗和提高肉质品质。因此，开发研制高效新型饲料添加剂有着重要的意义和广阔的市场前景。我公司创造性的把非蛋白氮化合物和含氮的抑酶小分子有机的结合在一起，使该饲料添加剂既能够抑制脲酶活性的同时，提供一定量的非蛋白氮，并且补充一定量的硫，进而提高菌体蛋白的合成。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是提供了一种具有脲酶抑制活性的硫脲复合饲料添加剂及其制备方法。本专利技术为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种具有脲酶抑制活性的硫脲复合饲料添加剂的结构为：其中R为本专利技术为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种具有脲酶抑制活性的硫脲复合饲料添加剂的制备方法，其特征在于具体步骤为：(1)在高压反应瓶中将溴丙烯加入1，4-二氧六环中，搅拌溶解，滴加高氯酸，在室温下搅拌反应，通入氧气，使反应瓶里面达到一定压力，室温反应结束后用饱和氢氧化钠溶液调节反应液的pH为7，真空整除1，4-二氧六环，再用氯仿萃取水相，合并有机相，并用饱和氯化钠溶液洗涤有机相多次，浓缩有机相后得到溴甲基环氧乙烷；所诉的溴丙烯与高氯酸的投料量摩尔比为1∶1～1.6；所诉的反应瓶中的压力为0.1MPa。(2)把溴甲基环氧乙烷，硫脲和碳酸钾加入二氯甲烷中，在氮气保护下，反应温度缓慢升高至回流，维持该温度反应至原料反应完全，反应温度降至室温，缓慢滴加质量分数为10％的稀盐酸溶液调节反应液pH为中性，分出有机相，水相再用二氯甲烷萃取多次，合并有机相，再用无水硫酸钠干燥后浓缩得到1-(2-甲氧基-环氧乙烷)-硫脲；所诉的溴甲基环氧乙烷与硫脲的投料量摩尔比为1∶0.7～1。(3)将1-(2-甲氧基-环氧乙烷)-硫脲加入无水乙腈，于10℃向混合液中加入碳酸钾，逐滴滴加二碳酸二叔丁酯，滴加完毕后温度恢复至室温，至原料反应完全，搅拌完毕进行抽滤，滤液浓缩得到N-1-(2-甲氧基-环氧乙烷)-N-3-Boc-硫脲。(4)在高压反应釜中，加入4-苯基-1，2，3-三氮唑、甲醇钠、N-1-(2-甲氧基-环氧乙烷)-N-3-Boc-硫脲和甲醇，然后通入氮气使反应体系压强维持在0.1MPa，反应温度控制在80℃，反应结束后降温终止反应，滴加盐酸调节反应液pH为4～5，整除部分甲醇，用二氯甲烷萃取反应液多次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，浓缩得到4-苯基-1，2，3-三氮唑与Boc-硫脲复合分子；所诉的4-苯基-1，2，3-三氮唑与甲醇钠的投料量摩尔比为1∶1.5～3。(5)将4-苯基-1，2，3-三氮唑与Bec-硫脲复合分子加入二氯甲烷中，再加入有机酸，加热至回流至原料反应完全，过滤反应液，用饱和碳酸钾溶液调节反应液pH为中性，再用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相，经饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩后得到苯-1，2，3-三氮唑与硫脲复合分子；所诉的有机酸为三氟乙酸，无水甲酸，无水乙酸。本专利技术为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种具有脲酶抑制活性的硫脲复合饲料添加剂的制备方法，其特征在于具体步骤为：本专利技术的有益效果为：1，本专利技术得到的饲料添加剂，能够把非蛋白氮基团和含氮小分子脲酶抑制剂基团通过亲水性基团链接在一起，同时具备补充非蛋白氮和抑制脲酶的功能；2、串联非蛋白氮基团和含氮小分子脲酶抑制剂基团是由2-羟基丙烷通过氧和亚氨基完成，是一种优良的亲水性基团，水溶性好，并且分子结构在体外稳定，并且能够有效在胃液中释放非蛋白氮基团和含氮小分子脲酶抑制剂基团；3、本饲料添加剂无毒副作用；4、本方法操作简单，产品收率很高。附图说明图14-苯基-1，2，3-三氮唑与脲酶的靶点蛋白进行分子对接图图21，2，4-三氮唑与脲酶的靶点蛋白进行分子对接图具体实施方式以下通过实施例对本专利技术的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本专利技术上述内容实现的技术均属于本专利技术的范围。实施例1在高压反应瓶中，将溴丙烯120g加入1，4-二氧六环1000mL溶剂中，搅拌溶解，滴加高氯酸150g，在室温下搅拌反应，通入氧气，使反应瓶里面压力达到0.1MPa，室温反应3h，反应结束后用饱和氢氧化钠溶液调节反应液的pH为7，真空整除1，4-二氧六环，再用氯仿萃取水相，合并有机相，并用饱和氯化钠溶液洗涤有机相三次，浓缩有机相后得到溴甲基环氧乙烷105g；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ3.43(dd，J1＝4.0Hz，J2＝4.0Hz，1H)，3.34(dd，J1＝4.0Hz，J2＝4.0Hz，1H)，3.29-3.26(m，1H)，2.67(d，J＝8.0Hz，1H).13CNMR(101MHz，CD3OD)：δ51.27，48.60，32.56。实施例2在高压反应瓶中，将溴丙烯120g加入1，4-二氧六环1000mL溶剂中，搅拌溶解，滴加高氯酸80g，在室温下搅拌反应，通入氧气，使反应瓶里面压力达到0.1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有脲酶抑制活性的硫脲复合饲料添加剂及其制备方法，其特征在于该硫脲复合饲料添加剂的分子结构为：

【技术特征摘要】
1.一种具有脲酶抑制活性的硫脲复合饲料添加剂及其制备方法，其特征在于该硫脲复合饲料添加剂的分子结构为：其中R为2.根据权利要求1所述的一种具有脲酶抑制活性的硫脲复合饲料添加剂，其特征在于该硫脲复合饲料添加剂的具体制备步骤为：(1)在高压反应瓶中将溴丙烯加入1,4-二氧六环中，搅拌溶解，滴加高氯酸，在室温下搅拌反应，通入氧气，使反应瓶里面达到一定压力，室温反应结束后用饱和氢氧化钠溶液调节反应液的pH为7，真空整除1,4-二氧六环，再用氯仿萃取水相，合并有机相，并用饱和氯化钠溶液洗涤有机相多次，浓缩有机相后得到溴甲基环氧乙烷；(2)把溴甲基环氧乙烷，硫脲和碳酸钾加入二氯甲烷中，在氮气保护下，反应温度缓慢升高至回流，维持该温度反应至原料反应完全，反应温度降至室温，缓慢滴加质量分数为10％的稀盐酸溶液调节反应液pH为中性，分出有机相，水相再用二氯甲烷萃取多次，合并有机相，再用无水硫酸钠干燥后浓缩得到1-(2-甲氧基-环氧乙烷)-硫脲；(3)将1-(2-甲氧基-环氧乙烷)-硫脲加入无水乙腈，于10℃向混合液中加入碳酸钾，逐滴滴加二碳酸二叔丁酯，滴加完毕后温度恢复至室温，至原料反应完全，搅拌完毕进行抽滤，滤液浓缩得到N-1-(2-甲氧基-环氧乙烷)-N-3-Boc-硫脲；(4)在高压反应釜中，加入三氮唑化合物、甲醇钠、N-1-(2-甲氧基-环氧乙烷)-N-3-Boc-硫脲和甲醇，然后通入氮气使反应体系压强维持在0.1MPa，反应温度控制在80℃，反应结束后降温终止反应，滴加盐酸调节反应...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨维晓，王春光，任保齐，田庆，朱蓉蓉，雷艳生，
申请(专利权)人：河南湾流生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：河南,41