一种夸西泮中间体的简便合成工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种夸西泮中间体的简便合成工艺，取2‑氨基二苯甲酮、三乙胺、DCM，搅拌，滴加氯乙酰氯反应完全；经分液、萃取、干燥；减压蒸馏，加入甲叔醚打浆、过滤、烘干，得第一步中间体，取第一步中间体、三氯化铝、二氯甲烷，搅拌至反应完全；反应液倒入冰的3N盐酸中，分液；水相DCM萃取一次；合并有机相，无水硫酸钠干燥；过滤，收集滤液，将滤液、30%双氧水，TBAB、九水合硫化钠搅拌加热至反应完全；过滤，分液，萃取，合并有机相；用饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥；减压蒸馏，除去溶剂，残留物中加入甲叔醚、乙酸乙酯，室温打浆、过滤；收集滤饼，红外灯烘干，得最终产品，收率78.7%，纯度99.2%；原材料简单易得、操作简单方便，收率较高。

A Simple Process for the Synthesis of Quasidiazepam Intermediates

The invention discloses a simple synthetic process of quarzipam intermediate, which takes 2 aminodibenzophenone, triethylamine and DCM, stirs and drips chloroacetyl chloride completely, separates liquid, extracts and dries, reduces pressure distillation, adds methyl tertiary ether to beating, filtering and drying, and obtains the first step intermediate, takes the first step intermediate, aluminum trichloride and dichloromethane, and stirs until the reaction is complete. The liquid is poured into the 3N hydrochloric acid of ice and separated; the aqueous phase is extracted by DCM once; the organic phase is combined and dried by anhydrous sodium sulfate; the filtrate is filtered and collected, and the filtrate, 30% hydrogen peroxide, TBAB and sodium sulfide hydrate are stirred and heated until the reaction is complete; the organic phase is filtered, separated, extracted and combined; washed with saturated brine and dried by anhydrous sodium sulfate; the solvent is removed by vacuum distillation and the residual is added. Methyl tertiary ether, ethyl acetate, beating and filtering at room temperature; collecting filter cake and drying with infrared lamp, the final product was obtained with a yield of 78.7% and purity of 99.2%. The raw materials were easy to obtain, easy to operate and high yield.

【技术实现步骤摘要】
一种夸西泮中间体的简便合成工艺
本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种夸西泮中间体的简便合成工艺。
技术介绍
风湿性关节炎属变态反应性疾病，是风湿热的主要表现之一，且常反复发作。若风湿活动影响心脏，则可发生心肌炎，甚至遗留心脏瓣膜病变，甚至威胁生命安全。在众多关节炎药物中，依托考昔作为一款特效药，而受到广泛关注。依托考昔是一种镇痛类药物，其性能优于传统的非甾体抗炎药，是唯一一种已被证实的治疗急性痛风关节炎有特效的昔布类药物。同时，其还有缓解牙疼、缓解慢性肌肉骨骼疼痛的效果。在依托考昔的合成中，对甲硫基苄基氯化镁作为其合成的初始原料，同时也是其最重要的合成中间体，对其的影响非常大。对甲硫基苄基氯化镁直接决定依托考昔原料药的质量和价格。目前对对甲硫基苄基氯化镁的合成报道很少，现有的合成方法对设备要求较高，后处理工艺繁琐，原料成本高，产物收率低。
技术实现思路
为解决上述问题，本专利技术公开了一种夸西泮中间体的简便合成工艺，原材料简单易得、操作简单方便，收率较高。为达到上述目的，本专利技术的技术方案如下：一种夸西泮中间体的简便合成工艺，其特征在于：包括以下步骤：(1)取2-氨基二苯甲酮197g、三乙胺111g、DCM600ml，加入2L反应瓶中。开启搅拌，体系降温至10-15℃。取氯乙酰氯117.5g，缓慢滴加至反应液中，维持内温15-19℃。滴毕，保温20-30℃反应3h。采用薄层色谱法TLC跟踪，至原料反应完全，得中间体。反应液继续降温至10-15℃，通入氨气，维持内温20-24℃。至中间体反应完全。反应液倒入1000ml冰水中，分液。水相200mlDCM萃取一次。合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏，除去溶剂，残留物中加入甲叔醚300ml，打浆1h，过滤。收集滤饼，红外灯烘干，得第一步产物198.5g，收率84.4％，纯度97.5％。(2)取第一步中间体118g，三氯化铝140g、二氯甲烷600ml，加入2L反应瓶中。开启搅拌，体系降温至10-15℃。通入氯气，维持内温15-19℃。至第一步中间体反应完全。反应液倒入1000ml冰的3N盐酸中，分液。水相200mlDCM萃取一次。合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，收集滤液，将滤液、30％双氧水30ml，TBAB1g、九水合硫化钠132g，加入2L反应瓶中。开启搅拌，体系加热至回流，反应2h。TLC，至反应完全。过滤，滤饼以200mlDCM淋洗。滤液收集，分液。水相100mlDCM萃取一次。合并有机相。有机相500ml饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏，除去溶剂，残留物中加入甲叔醚200ml、乙酸乙酯100ml，室温打浆1h，过滤。收集滤饼，红外灯烘干，得最终产品112.6g，收率78.7％，纯度99.2％。本专利技术的有益效果是：本专利技术所述的一种夸西泮中间体的简便合成工艺，原材料简单易得、操作简单方便，收率较高。具体实施方式下面结合具体实施方式，进一步阐明本专利技术，应理解下述具体实施方式仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。本专利技术在已有相关工艺的基础上，大胆创新，开发了一条原材料简单易得、操作简单方便的工艺。其合成反应式如下：具体步骤为：取2-氨基二苯甲酮197g、三乙胺111g、DCM600ml，加入2L反应瓶中。开启搅拌，体系降温至10-15℃。取氯乙酰氯117.5g，缓慢滴加至反应液中，维持内温20℃以下。滴毕，保温20-30℃反应3h。TLC，至原料反应完全，得中间体。反应液继续降温至10-15℃，通入氨气，维持内温25℃以下。至中间体反应完全。反应液倒入1000ml冰水中，分液。水相200mlDCM萃取一次。合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏，除去溶剂，残留物中加入甲叔醚300ml，打浆1h，过滤。收集滤饼，红外灯烘干，得第一步产物198.5g，收率84.4％，纯度97.5％。取第一步中间体118g，三氯化铝140g、二氯甲烷600ml，加入2L反应瓶中。开启搅拌，体系降温至10-15℃。通入氯气，维持内温20℃以下。至第一步中间体反应完全。反应液倒入1000ml冰的3N盐酸中，分液。水相200mlDCM萃取一次。合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，收集滤液，直接投下一步。将上步滤液、30％双氧水30ml，TBAB1g、九水合硫化钠132g，加入2L反应瓶中。开启搅拌，体系加热至回流，反应2h。TLC，至反应完全。过滤，滤饼以200mlDCM淋洗。滤液收集，分液。水相100mlDCM萃取一次。合并有机相。有机相500ml饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏，除去溶剂，残留物中加入甲叔醚200ml、乙酸乙酯100ml，室温打浆1h，过滤。收集滤饼，红外灯烘干，得最终产品112.6g，收率78.7％，纯度99.2％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种夸西泮中间体的简便合成工艺，其特征在于：包括以下步骤：(1)取2‑氨基二苯甲酮197g、三乙胺111g、DCM 600ml，加入2L反应瓶中；开启搅拌，体系降温至10‑15℃；取氯乙酰氯117.5g，滴加至反应液中，维持内温15‑19℃；滴毕，保温20‑30℃反应3h；采用薄层色谱法TLC跟踪，至原料反应完全，得中间体；反应液继续降温至10‑15℃，通入氨气，维持内温20‑24℃；至中间体反应完全；反应液倒入1000ml冰水中，分液；水相200ml DCM萃取一次；合并有机相，无水硫酸钠干燥；减压蒸馏，除去溶剂，残留物中加入甲叔醚300ml，打浆1h，过滤；收集滤饼，红外灯烘干，得第一步中间体198.5g，收率84.4％，纯度97.5％；其合成反应式如下：

【技术特征摘要】
1.一种夸西泮中间体的简便合成工艺，其特征在于：包括以下步骤：(1)取2-氨基二苯甲酮197g、三乙胺111g、DCM600ml，加入2L反应瓶中；开启搅拌，体系降温至10-15℃；取氯乙酰氯117.5g，滴加至反应液中，维持内温15-19℃；滴毕，保温20-30℃反应3h；采用薄层色谱法TLC跟踪，至原料反应完全，得中间体；反应液继续降温至10-15℃，通入氨气，维持内温20-24℃；至中间体反应完全；反应液倒入1000ml冰水中，分液；水相200mlDCM萃取一次；合并有机相，无水硫酸钠干燥；减压蒸馏，除去溶剂，残留物中加入甲叔醚300ml，打浆1h，过滤；收集滤饼，红外灯烘干，得第一步中间体198.5g，收率84.4％，纯度97.5％；其合成反应式如下：(2)取第一步中间体118g，三氯化铝140g、二氯甲烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵小林，崔家乙，赵兵，艾杨保，汪金柱，
申请(专利权)人：南京诺希生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32