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一种丹参素酰胺衍生物的制备方法技术

技术编号:20929467 阅读:37 留言:0更新日期:2019-04-20 12:36
本发明专利技术提供一种丹参素酰胺衍生物的制备方法,所述制备方法,包括酰胺化丹参素的溶解,加入部分乙酸酐,滴加催化体系溶液,保温反应。本发明专利技术所述丹参素酰胺衍生物的制备方法,不需要将反应体系温度降至0℃,提到到7‑8℃,在放大生产中大大节约了能耗。本发明专利技术所述丹参素酰胺衍生物的制备方法,产率高,产率达85%。

Preparation of a Danshensu Amide Derivative

The invention provides a preparation method of Danshensu amide derivatives. The preparation method comprises the dissolution of amidated danshensu, the addition of partial acetic anhydride, the dropping of catalytic system solution and the heat preservation reaction. The preparation method of the Danshensu amide derivative of the invention does not need to reduce the temperature of the reaction system to 0 (?) C, but refers to 7 (?) 8 (?) C, which greatly saves energy consumption in the enlarged production. The preparation method of the Danshensu amide derivative of the invention has a high yield of 85%.

【技术实现步骤摘要】
一种丹参素酰胺衍生物的制备方法
本专利技术涉及一种丹参素酰胺衍生物的制备方法,属于医药

技术介绍
丹参素为中药丹参的主要活性成分之一,在临床上被广泛用于治疗心血管疾病,具有活血化瘀的作用,丹参素不仅在治疗心脏疾病方面有较好的效果,还具有抗炎、抗肿瘤、抗脑血栓和保肝等作用。丹参素结构中有邻二酚羟基,和α-羟基、羧基等结构,非常容易发生氧化变质,结构不稳定,同时羧基能够和葡萄糖醛酸等键合随尿液排出体外,在体内的半衰期短,需要反复用药,限制了临床应用。目前对丹参素结构改性的报道主要集中在对羧基部分的酯化、酰胺改造,以及对羟基位置的酯化改造;CN105294666A公开了一种丹参素衍生物及其制备方法和医药应用,将2,3,5,6-四甲基吡嗪经过衍生物反应得到2-羟甲基-3,5,6-三甲基吡嗪衍生物,再与丹参素或丹参素衍生物分子的羧基缩合生成酯,得到酯键附近有取代的丹参素-川芎嗪偶联物,然后丹参素的酚羟基或醇羟基再转化成酯,得到相应的目标产物。但是该方法,需要先对丹参素的羟基进行保护,先让羧基发生反应,然后再脱去保护基,让丹参素裸露的酚羟基或醇羟基再与氨基酸、硫化氢供体等反应成酯;并且丹参素的羧基和川芎嗪衍生物反应的时候,是先发生酰氯反应,然后再酯化反应;反应步骤较多,操作繁琐,并且产物收率也较低。CN105153049A公开了一种丹参素酰胺衍生物及其制备方法和用途,公开了将丹参素的羧基和2-氨甲基-3,5,6-三甲基吡嗪进行酰胺化反应,进而羟基进行酯化反应,制备得到丹参素酰胺衍生物。但是该专利在羟基进行酯化反应阶段,在加入乙酸酐和催化剂前,需要将反应体系的温度降至0℃,在放大生产中耗能太多,酯化产物的产率仅为74%,产率低。
技术实现思路
为解决现有技术存在的不足,本专利技术提供一种丹参素酰胺衍生物的制备方法,实现以下专利技术目的:(1)在丹参素的羟基进行酯化过程中,不需要将反应体系温度降至0℃;(2)提高产率。为实现上述专利技术目的,采用以下技术方案:一种丹参素酰胺衍生物的制备方法,所述制备方法,包括酰胺化丹参素的溶解,加入部分乙酸酐,滴加催化体系溶液,保温反应。以下是对上述技术方案的进一步改进:所述制备方法,原料为酰胺化丹参素、乙酸酐,摩尔比为1:4;催化剂为钛酸四丁酯、1,2-二甲基咪唑,摩尔比为2-3:1;助剂为醋酸钴和吡啶,摩尔比为1-1.5:1。催化剂与酰胺化丹参素的摩尔比为0.2-0.3:1;助剂与酰胺化丹参素的摩尔比为0.05-0.07:1。所述酰胺化丹参素的溶解,每1mol酰胺化丹参素用5L干燥无水THF溶解,搅拌均匀,得到酰胺化丹参素溶液。所述加入部分乙酸酐,加入乙酸酐的量为总量的75-87.5%,得到待反应溶液,将待反应溶液温度降低至7-10℃,在2-5min内开始滴加催化体系溶液。所述催化体系溶液的配制方法为,将催化剂、助剂、剩余乙酸酐混合均匀,采用DMF溶解,得到催化体系溶液;剩余乙酸酐加入量为总量的12.5-25%;催化体系溶液中催化剂、助剂、剩余乙酸酐的质量百分含量为25-30%。所述滴加催化体系溶液,向待反应溶液中滴加催化体系溶液,滴加时间为25-30min,滴加温度为7-10℃;所述保温反应,滴加完毕后,在15-18℃保温反应2h,滴加催化体系溶液、保温反应过程中,进行间歇搅拌,搅拌转速为1200-1500r/min,每搅拌5min,停止5min,循环进行。所述制备方法,还包括后处理;所述后处理,反应结束后,向反应体系加入饱和NaHCO3溶液,用乙酸乙酯萃取,萃取液合并,用冰盐水洗涤3次有机相,干燥,减压浓缩,粗品以硅胶柱分离,得近白色固体。与现有技术相比,本专利技术技术方案具有以下有益效果:(1)本专利技术所述丹参素酰胺衍生物的制备方法,不需要将反应体系温度降至0℃,提到到7-10℃,在放大生产中大大节约了能耗。(2)本专利技术所述丹参素酰胺衍生物的制备方法,产率高,产率达82-85%。具体实施方式实施例1一种丹参素酰胺衍生物的制备方法包括以下步骤:(1)酰胺化丹参素的溶解所述酰胺化丹参素,为将丹参素的羧基进行酰胺化反应,得到酰胺化丹参素;所述酰胺化丹参素,结构式为:将酰胺化丹参素1mol用5L干燥无水THF溶解,室温下搅拌均匀,得到酰胺化丹参素溶液。(2)加入部分乙酸酐加入乙酸酐3mol,得到待反应溶液;将待反应溶液温度降低至7-8℃,在2min内开始滴加催化体系溶液。(3)滴加催化体系溶液向待反应溶液中滴加催化体系溶液,滴加时间为30min,滴加温度为7-8℃,滴加完毕后。所述催化体系溶液的配制方法为:将催化剂、助剂、剩余乙酸酐混合均匀,采用DMF溶解,得到催化体系溶液;所述催化剂为钛酸四丁酯、1,2-二甲基咪唑,摩尔比为2:1;助剂为醋酸钴和吡啶,摩尔比为1:1;剩余乙酸酐加入量为1mol;催化剂为0.3mol,助剂为0.05mol;催化体系溶液中催化剂、助剂、剩余乙酸酐的质量百分含量为30%。(4)保温反应在15-16℃保温反应2h。滴加催化体系溶液、保温反应过程中,进行间歇搅拌,搅拌转速为1200r/min,每搅拌5min,停止5min,循环进行。(5)后处理反应结束后,向反应体系加入饱和NaHCO3溶液,用乙酸乙酯萃取,萃取液合并,用冰盐水(5wt%NaCl,0℃)洗涤3次有机相,然后将有机相干燥,减压浓缩,粗品以硅胶柱分离,得近白色固体,即丹参素酰胺衍生物,产率为85%。本专利技术制备的丹参素酰胺衍生物,结构式为实施例2一种丹参素酰胺衍生物的制备方法包括以下步骤:(1)酰胺化丹参素的溶解所述酰胺化丹参素,为将丹参素的羧基进行酰胺化反应,得到酰胺化丹参素;所述酰胺化丹参素,结构式为:将酰胺化丹参素1mol用5L干燥无水THF溶解,室温下搅拌均匀,得到酰胺化丹参素溶液。(2)加入部分乙酸酐加入乙酸酐3.5mol,得到待反应溶液;将待反应溶液温度降低至9-10℃,在5min内开始滴加催化体系溶液。(3)滴加催化体系溶液向待反应溶液中滴加催化体系溶液,滴加时间为25min,滴加温度为9-10℃,滴加完毕后。所述催化体系溶液的配制方法为:将催化剂、助剂、剩余乙酸酐混合均匀,采用DMF溶解,得到催化体系溶液;所述催化剂为钛酸四丁酯、1,2-二甲基咪唑,摩尔比为3:1;助剂为醋酸钴和吡啶,摩尔比为1.5:1;剩余乙酸酐加入量为0.5mol;催化剂为0.2mol,助剂为0.07mol;催化体系溶液中催化剂、助剂、剩余乙酸酐的质量百分含量为25%。(4)保温反应在17-18℃保温反应2h。滴加催化体系溶液、保温反应过程中,进行间歇搅拌,搅拌转速为1500r/min,每搅拌5min,停止5min,循环进行。(5)后处理反应结束后,向反应体系加入饱和NaHCO3溶液,用乙酸乙酯萃取,萃取液合并,用冰盐水(5wt%NaCl,0℃)洗涤3次有机相,然后将有机相干燥,减压浓缩,粗品以硅胶柱分离,得近白色固体,即丹参素酰胺衍生物,产率为82%。本专利技术制备的丹参素酰胺衍生物,结构式为最后应说明的是:以上所述仅为本专利技术的优选实施例而已,并不用于限制本专利技术,尽管参照前述实施例对本专利技术进行了详细说明,对于本领域的技术人员来说,其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改,或者对其中部分技术特征进行等同替换。本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种丹参素酰胺衍生物的制备方法,其特征在于:所述制备方法,包括酰胺化丹参素的溶解,加入部分乙酸酐,滴加催化体系溶液,保温反应。

【技术特征摘要】
1.一种丹参素酰胺衍生物的制备方法,其特征在于:所述制备方法,包括酰胺化丹参素的溶解,加入部分乙酸酐,滴加催化体系溶液,保温反应。2.根据权利要求1所述的一种丹参素酰胺衍生物的制备方法,其特征在于:所述制备方法,原料为酰胺化丹参素、乙酸酐,摩尔比为1:4;催化剂为钛酸四丁酯、1,2-二甲基咪唑,摩尔比为2-3:1;助剂为醋酸钴和吡啶,摩尔比为1-1.5:1。3.根据权利要求1所述的一种丹参素酰胺衍生物的制备方法,其特征在于:催化剂与酰胺化丹参素的摩尔比为0.2-0.3:1;助剂与酰胺化丹参素的摩尔比为0.05-0.07:1。4.根据权利要求1所述的一种丹参素酰胺衍生物的制备方法,其特征在于:所述酰胺化丹参素的溶解,每1mol酰胺化丹参素用5L干燥无水THF溶解,搅拌均匀,得到酰胺化丹参素溶液。5.根据权利要求1所述的一种丹参素酰胺衍生物的制备方法,其特征在于:所述加入部分乙酸酐,加入乙酸酐的量为总量的75-87.5%,得到待反应溶液,将待反应溶液温度降低至7-10℃,在2-5min内开始滴...

【专利技术属性】
技术研发人员:郭丽
申请(专利权)人:郭丽
类型:发明
国别省市:山东,37

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