制备5-硫/硒修饰尿嘧啶衍生物的方法技术

本发明专利技术属于有机化学领域，具体涉及一种高效制备5‑硫/硒修饰尿嘧啶衍生物的方法。所述方法为：在碘源、氧化剂存在下，在溶剂中，使得式I所示硫酚类化合物或式II所示二硒醚类化合物与式III所示尿嘧啶反应，得到式IV所示5‑硫修饰尿嘧啶衍生物或式V所示5‑硒修饰尿嘧啶衍生物。本发明专利技术提供了一种无金属催化，无预先官能化的一步法制备硫/硒修饰尿嘧啶类化合物的通用方法，该方法绿色简洁可行，原料简单易得，底物范围广，应用前景广泛。

Preparation of 5-Sulfur/Selenium Modified Uracil Derivatives

The invention belongs to the field of organic chemistry, in particular to a method for efficiently preparing 5 S/Se modified uracil derivatives. The method is: in the presence of iodine source and oxidant, in the solvent, the thiophenol compound shown in formula I or the diselenide ether compound shown in formula II reacts with the uracil shown in formula III, and the 5 sulfur modified uracil derivative shown in formula IV or the 5 selenium modified uracil derivative shown in formula V are obtained. The invention provides a general method for preparing sulfur/selenium modified uracil compounds in one step without metal catalysis and pre-functionalization. The method is green, simple and feasible, the raw material is simple and easy to obtain, the substrate range is wide, and the application prospect is wide.

【技术实现步骤摘要】
制备5-硫/硒修饰尿嘧啶衍生物的方法
本专利技术属于有机化学领域，具体涉及制备5-硫/硒修饰尿嘧啶衍生物的方法。
技术介绍
5-烷基或5-烷芳基修饰的嘧啶衍生物是合成抗病毒剂的重要中间体，Schinazi课题组报道了几种5-(苯基烯基)嘧啶核苷具有良好的生物活性，并指出其可作为潜在的抗病毒药物(J.Med.Chem.1986,29,1293),揭示了其对二氢尿嘧啶脱氢酶和尿苷磷酸化酶的抑制活性(J.Med.Chem.1986,36,4250)。但是5-烷基或5-烷芳基取代的嘧啶衍生物的制备是一个难度很大的问题。1979年，Anzai课题组首次报道用磺酰氯和二苯基二硫醚/二硒醚制备了5-硫/硒修饰尿嘧啶衍生物。反应方程式如图1所示。该方法需要通过磺酰氯和二硫/硒醚生成苯基甲磺酰氯，再和尿嘧啶反应，大大限制了底物的范围。1993年Schinazi课题组5-溴代尿嘧啶苄基保护后先锂化，后和芳基硒醚和硫醚反应，脱保护得到目标产物(反应方程式如图2所示)。该方法步骤繁琐，原料需预先制备，且反应条件苛刻复杂，大大限制了方法的底物范围应用。2005年Kouni课题组采用5-卤代尿嘧啶和苯硫酚钠/苯硒酚在微波高温下，在强极性高沸点溶剂HMPA中制得5-硫/硒修饰尿嘧啶衍生物(反应方程式如图3所示)。该方法需先制备尿嘧啶卤代物，且溶剂难以除去，反应温度太高，限制了反应的应用。2009年Karl课题组采用5-溴代尿嘧啶和芳基硫酚在强碱的存在下制得目标产物(反应方程式如图4所示)。该方法需先制备尿嘧啶卤代物，且需要氢氧化钠存在，大大限制了底物范围。2017年Taldone课题组在噻吩-2-羧酸亚铜的催化下，制备了5-硫修饰尿嘧啶衍生物(反应方程式如图5所示)。该反应需要过渡金属催化，且需要强碱存在，大大限制了反应的应用。寻找一种更温和、更简单和更直接的方法来合成芳基取代的嘧啶衍生物仍然具有挑战性且意义重大。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种简单、直接的制备5-硫/硒修饰尿嘧啶衍生物的方法，相比现有的制备方法，本专利技术提供的方法无需金属催化，简洁可行，步骤简单，原料便宜易得，具有广泛的工业应用前景。本专利技术所提供的制备5-硫/硒修饰尿嘧啶衍生物的方法，包括：使得式I所示硫酚类化合物或式II所示二硒醚类化合物与式III所示尿嘧啶反应，得到式IV所示5-硫修饰尿嘧啶衍生物或式V所示5-硒修饰尿嘧啶衍生物的步骤；上述式I中，R1表示取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的噻吩基；其中，取代的苯基、取代的萘基、取代的噻吩基中的取代基可为C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素、氰基等；R1具体可为苯基、对甲苯基、邻甲苯基、3,5-二甲苯基、4-羟基苯基、4-叔丁基苯基、对甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2-萘基、2-噻吩基等；式II中，R2表示取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的苯并噻吩基、取代或未取代的苄基、C1-6烷基等，其中，取代的苯基、取代的萘基、取代的苯并噻吩基、取代的苄基中的取代基可为C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素、氰基、卤素取代的烷基等；R2具体可为苯基、对甲苯基、邻甲苯基、2,4,6-三甲苯基、4-叔丁基苯基、对甲氧基苯基、4-氰基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-三氟甲基苯基、1-萘基、2-苯并噻吩基、苄基、甲基等；式III中，R3可为氢、C1-6烷基、卤素、氨基等，具体可为氢、甲基、氯、氨基等；R4可为氢、苄基、C1-6烷基等，R5为氢、C1-6烷基等；式IV中，R1的定义同式I中R1的定义；R3、R4、R5的定义分别与式III中R3、R4、R5的定义相同；式V中，R2的定义同式II中R2的定义；R3、R4、R5的定义分别与式III中R3、R4、R5的定义相同；上述方法中，所述反应在碘源、氧化剂存在下进行；所述碘源可为碘化钠、碘化钾、碘化铵和碘中的至少一种，具体可为碘化钠；所述氧化剂可为TBHP、DTBP、BPO、H2O2中的至少一种，具体可为H2O2。所述反应在溶剂中进行，所述溶剂具体可为二氯甲烷、乙腈、甲醇、甲苯、水、二甲基亚砜中的至少一种，具体可为二甲基亚砜。式I所示硫酚类化合物或式II所示二硒醚类化合物与式III所示尿嘧啶的摩尔比为1-2:1，具体可为1.5:1。所述碘源与式III所示尿嘧啶的摩尔比可为0.1-0.5:1。所述氧化剂与式III所示尿嘧啶的摩尔比可为3-9:1。所述反应的温度可为50～100℃；时间可为3～24小时。上述制备5-硫/硒修饰尿嘧啶衍生物的具体操作为：(1)在干净的反应管中加入式I所示硫酚类化合物或式II所示二硒醚类化合物和式III所示尿嘧啶、溶剂、碘源以及搅拌子和氧化剂，搅拌，在50～100℃下反应3～24小时，TLC点板检测；(2)反应结束后，反应液加水后用乙酸乙酯萃取3次，有机层浓缩后经柱层析分离得到纯净的5-硫/硒修饰尿嘧啶衍生物。本专利技术提供了一种无金属催化，无预先官能化的一步法制备硫/硒修饰尿嘧啶类化合物的通用方法，该方法绿色简洁可行，原料简单易得，底物范围广，应用前景广泛。附图说明图1为Anzai课题组报道的制备5-硫/硒修饰尿嘧啶衍生物的反应方程式。图2为Schinazi课题组报道的制备5-硫/硒修饰尿嘧啶衍生物的反应方程式。图3为Kouni课题组报道的制备5-硫/硒修饰尿嘧啶衍生物的反应方程式。图4为Karl课题组报道的制备5-硫/硒修饰尿嘧啶衍生物的反应方程式。图5为Taldone课题组报道的制备5-硫/硒修饰尿嘧啶衍生物的反应方程式。图6为本专利技术制备式IV所示5-硫修饰尿嘧啶衍生物或式V所示5-硒修饰尿嘧啶衍生物的反应方程式。具体实施方式二硒醚的制备参照文献合成方法：将芳基硼酸(4.0mmol)、单质硒(12.0mmol)、硝酸银(0.8mmol)、二甲基亚砜(DMSO,20mL)加入到反应管中，在120℃下搅拌，通过薄层色谱监测反应进程，大约2小时后反应结束。向反应后所得的混合物中加入200mL水和100mL乙酸乙酯进行萃取操作，合并有机相然后加入无水硫酸钠进行干燥，浓缩经柱层析分离后得到产物。反应方程式如下：R为苯环、萘环、杂环或取代苯环。下面通过具体实施例对本专利技术进行说明，但本专利技术并不局限于此。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。一种制备硫/硒修饰尿嘧啶类化合物的方法，以硫酚或二硒醚类化合物和尿嘧啶衍生物为原料，在有机溶剂中，在碘源和氧化剂存在下，加热条件下反应可得到硫/硒修饰尿嘧啶类化合物，其反应方程式如图6所示。其中式I表示硫酚类化合物；式II表示二硒醚类化合物；式III表示尿嘧啶类化合物；式(IV)表示硫修饰尿嘧啶类化合物；式V表示硒修饰尿嘧啶类化合物。实施例1在干净的Schlenk反应管中加入0.2mmol尿嘧啶，0.1mmolNaI以及搅拌子，然后用注射器加入3mlDMSO溶剂，最后用微量注射器加入0.3mmol苯硫酚和1.8mmolH2O2(间隔3小时，分三次加入)，100℃下反应15小时，TLC点板检测；待反应结束后，反应液加水后用乙酸乙酯萃取3次，有机层浓缩后经柱层析分离得到纯本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备5‑硫/硒修饰尿嘧啶衍生物的方法，包括：使得式I所示硫酚类化合物或式II所示二硒醚类化合物与式III所示尿嘧啶反应，得到式IV所示5‑硫修饰尿嘧啶衍生物或式V所示5‑硒修饰尿嘧啶衍生物；

【技术特征摘要】
1.一种制备5-硫/硒修饰尿嘧啶衍生物的方法，包括：使得式I所示硫酚类化合物或式II所示二硒醚类化合物与式III所示尿嘧啶反应，得到式IV所示5-硫修饰尿嘧啶衍生物或式V所示5-硒修饰尿嘧啶衍生物；式I中，R1表示取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的噻吩基；其中，取代的苯基、取代的萘基、取代的噻吩基中的取代基为C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素、氰基；式II中，R2表示取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的苯并噻吩基、取代或未取代的苄基、C1-6烷基，其中，取代的苯基、取代的萘基、取代的苯并噻吩基、取代的苄基中的取代基为C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素、氰基、卤素取代的烷基；式III中，R3为氢、C1-6烷基、卤素、氨基；R4为氢，苄基、C1-6烷基；R5为氢、C1-6烷基；式IV中，R1的定义同式I中R1的定义；R3、R4、R5的定义分别与式III中R3、R4、R5的定义...

【专利技术属性】
技术研发人员：程靓，李学东，刘利，
申请(专利权)人：中国科学院化学研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11