一种Elagolix的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种Elagolix的制备方法，其特征在于，如式II所示的(R)‑3‑(2‑氨基‑2‑苯乙基)‑5‑(2‑氟‑3‑甲氧基苯基)‑1‑(2‑氟‑6‑(三氟甲基)苄基)‑6‑甲基嘧啶‑2,4(1H，3H)‑二酮与如式V所示的4‑氧代丁酸经还原胺化反应得到如式I所示的的Elagolix；

Preparation of Elagolix

The invention discloses a preparation method of Elagolix, which is characterized by (R) 3 (2 8209 amino amino 2 8209 phenylethyl) 5 8209 (2 8209 flufluflufluflufluflufluflufluflufluoro3 8209 methoxyphenyl) 8209 (2 8209 flufluflufluflufluflufluflufluflufluflufluflufluflufluflufluflufluoro6 8209 (triflufluoromethyl) benzyl benzyl benzyl) 8209 6 8209 methylpyrimrimethylpyrimethylpyrimethylmethyl 8209 (2, methylpyrimrimethylpyrimethylpyrimethyl 2, 2, 2, 4, H, 4 Elagolix as shown in Formula I was obtained by reductive amination of 4 oxybutyric acid and 4 oxybutyric acid as shown in Formula V.

【技术实现步骤摘要】
一种Elagolix的制备方法
本专利技术属于有机合成和医药中间体
，具体涉及一种Elagolix的制备方法。
技术介绍
Elagolix的结构如式I所示，其是一种口服GnRH拮抗剂，通过抑制脑垂体促性腺释放激素受体,最终降低血循环中的性腺激素水平来治疗子宫内膜异位症用以治疗因子宫内膜异位症导致的疼痛。根据美国专利WO2009062087的记载，Elagolix可采用以下路线合成：由上述合成路线得知，现有技术在合成Elagolix时，存在路线长的不足，多步骤合成导致在在合成过程中会引入难以去除的杂质且工艺参数不容易控制，进而影响目标产物的纯度。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于：常规方法合成Elagolix的路线较长，且不易纯化。本专利技术采用以下技术方案解决上述技术问题：一种Elagolix的制备方法，如式II所示的(R)-3-(2-氨基-2-苯乙基)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮与如式V所示的4-氧代丁酸经还原胺化反应得到如式I所示的的Elagolix；优选地，本专利技术所述的一种Elagolix的制备方法，制取Elagolix的具体操作如下：在反应器中，将如式II所示的(R)-3-(2-氨基-2-苯乙基)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮溶于有机溶剂中，向其中加入如式V所示的4-氧代丁酸、酸和还原剂，随后发生还原胺化反应；反应结束后，将反应混合物洗涤、干燥、纯化得到如式I所示的Elagolix。优选地，本专利技术所述的一种Elagolix的制备方法，所述的还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠。优选地，本专利技术所述的一种Elagolix的制备方法，所述有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙腈、甲基叔丁基醚、THF、甲醇、乙醇中的任一种；或THF与水按体积比1:1组成的混合物。优选地，本专利技术所述的一种Elagolix的制备方法，所述酸为醋酸、盐酸、甲酸、三氟乙酸中的任一种。优选地，本专利技术所述的一种Elagolix的制备方法，所述洗涤反应混合物的过程是：先采用盐酸水溶液洗涤反应混合液，分取有机相后，再采用饱和食盐水洗涤有机相。优选地，本专利技术所述的一种Elagolix的制备方法，所述还原胺化反应的过程是在0-25℃下搅拌反应6-32h；或加热至回流反应18h。优选地，本专利技术所述的一种Elagolix的制备方法，每1.0g，1.0equiv.的如式II所示的(R)-3-(2-氨基-2-苯乙基)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮与1-1.5equiv.的如式V所示的4-氧代丁酸反应。优选地，本专利技术所述的一种Elagolix的制备方法，每1.0g，1.0equiv.的如式II所示的(R)-3-(2-氨基-2-苯乙基)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮参与反应时，所述还原剂的用量为1-6equiv.；所述酸的用量为1-2equiv.。本专利技术技术有益效果：本专利技术技术方案经过一步反应就可获得目标产物，大大缩短了合成路线，简化制备过程；该路线的副反应少，减少了杂质的引入，使得后续纯化处理简单方便，有效提高了目标产物的纯度。具体实施方式为便于本领域技术人员理解本专利技术技术方案，现结合说明书具体实施例对本专利技术技术方案做进一步的说明。本专利技术实施例通过下述路线制备Elagolix：下面通过结合具体实施例对制备过程作详尽说明。实施例1在反应器中，将1.0g，1.0equiv.的如式II所示的(R)-3-(2-氨基-2-苯乙基)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮溶于10mL二氯甲烷，向其中加入1.2equiv.的如式V所示的4-氧代丁酸、1.0equiv.醋酸及3.0equiv.的三乙酰氧基硼氢化钠，在25℃下搅拌反应18h；反应结束后，依次用1M盐酸水溶液、饱和食盐水洗涤反应液，随后用硫酸钠干燥并旋干溶剂，最后经柱层析得到0.65equiv.如式I所示的Elagolix，其收率为65％。采用高分辨质谱(ESI-)检测，检测值为630.2039；M-H+的高分辨质谱计算值为630.2033，经比对，可确认产物结构。实施例2在反应器中，将1.0g，1.0equiv.的如式II所示的(R)-3-(2-氨基-2-苯乙基)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮溶于15mL二氯甲烷，向其中加入1.5equiv.的如式V所示的4-氧代丁酸、2.0equiv.醋酸及3.0equiv.的氰基硼氢化钠，在25℃下搅拌反应18h；反应结束后，依次用1M盐酸水溶液、饱和食盐水洗涤反应液，随后用硫酸钠干燥并旋干溶剂，最后经柱层析得到0.62equiv.如式I所示的Elagolix，其收率为62％。采用高分辨质谱(ESI-)检测，检测值为630.2036。实施例3在反应器中，将1.0g，1.0equiv.的如式II所示的(R)-3-(2-氨基-2-苯乙基)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮溶于12mL1,2-二氯乙烷，向其中加入1.0equiv.的如式V所示的4-氧代丁酸、1.0equiv.盐酸及1.0equiv.的三乙酰氧基基硼氢化钠，在0℃下搅拌反应6h；反应结束后，依次用1M盐酸水溶液、饱和食盐水洗涤反应液，随后用硫酸钠干燥并旋干溶剂，最后经柱层析得到0.41equiv.如式I所示的Elagolix，其收率为41％。采用高分辨质谱(ESI-)检测，检测值为630.2036。实施例4在反应器中，将1.0g，1.0equiv.的如式II所示的(R)-3-(2-氨基-2-苯乙基)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮溶于15mL乙腈，向其中加入1.2equiv.的如式V所示的4-氧代丁酸、2.0equiv.甲酸及6.0equiv.的三乙酰氧基硼氢化钠，在25℃下搅拌反应18h；反应结束后，依次用1M盐酸水溶液、饱和食盐水洗涤反应液，随后用硫酸钠干燥并旋干溶剂，最后经柱层析得到0.60equiv.如式I所示的Elagolix，其收率为60％。采用高分辨质谱(ESI-)检测，检测值为630.2038。实施例5在反应器中，将1.0g，1.0equiv.的如式II所示的(R)-3-(2-氨基-2-苯乙基)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮溶于10mL甲基叔丁基醚，向其中加入1.2equiv.的如式V所示的4-氧代丁酸、1.0equiv.三氟乙酸及3.0equiv.的三乙酰氧基硼氢化钠，在25℃下搅拌反应32h；反应结束后，依次用1M盐酸水溶液、饱和食盐水洗涤本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种Elagolix的制备方法，其特征在于，如式II所示的(R)‑3‑(2‑氨基‑2‑苯乙基)‑5‑(2‑氟‑3‑甲氧基苯基)‑1‑(2‑氟‑6‑(三氟甲基)苄基)‑6‑甲基嘧啶‑2,4(1H，3H)‑二酮与如式V所示的4‑氧代丁酸经还原胺化反应得到如式I所示的的Elagolix；

【技术特征摘要】
1.一种Elagolix的制备方法，其特征在于，如式II所示的(R)-3-(2-氨基-2-苯乙基)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮与如式V所示的4-氧代丁酸经还原胺化反应得到如式I所示的的Elagolix；2.根据权利要求1所述的一种Elagolix的制备方法，其特征在于，制取Elagolix的具体操作如下：在反应器中，将如式II所示的(R)-3-(2-氨基-2-苯乙基)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮溶于有机溶剂中，向其中加入如式V所示的4-氧代丁酸、酸和还原剂，随后发生还原胺化反应；反应结束后，将反应混合物洗涤、干燥、纯化得到如式I所示的Elagolix。3.根据权利要求2所述的一种Elagolix的制备方法，其特征在于，所述的还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠。4.根据权利要求2所述的一种Elagolix的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙腈、甲基叔丁基醚、THF、甲醇、乙醇中的任一种；或THF与水按体积比1:1组成的混合物。5.根据权利要求2所述的一...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡志刚，许良志，何大荣，杜小鹏，钱祝进，何勇，陈越磊，
申请(专利权)人：安徽诺全药业有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34