The invention discloses a method for preparing enthalluramine of formula (VIII). The method comprises the following steps: condensation reaction of formula (I) compound with formula (II) compound with aminoprotective group PG, and production of formula (III) compound; deprotected group PG reaction of formula (III) compound, and formation of formula (IV) compound; formula (IV) compound and formula (V) conversion at temperatures of 25 to 160 degrees Celsius; and formula (IV) compound and formula (V) conversion at temperatures of 25 to 160 degrees Celsius. Formula (VI) compounds are formed by coupling reaction; (d) Formula (VI a) compounds when W is C1 8 alkoxy group are converted to compound (VII) compounds, and formula (VI b) compounds when W is methylamino group are converted to compound VIII. The invention has high yield, does not pass through the intermediate isothiocyanate with poor stability, mild reaction conditions, simple operation and cheap reagents, and is suitable for small-scale preparation in laboratory and large-scale industrial production.
【技术实现步骤摘要】
一种式(VIII)的恩杂鲁胺的制备方法
本专利技术属于化学药物合成
,具体地涉及雄激素受体拮抗剂,尤其涉及一种式(VIII)的恩杂鲁胺的制备方法。
技术介绍
恩杂鲁胺(enzalutamide,MDV3100)是由Medivation公司和Astellas公司合作开发的新一代雄激素受体拮抗剂,其能够阻断雄激素结合雄激素受体并防止配体-受体复合物的核移位和共激活剂募集。恩杂鲁胺显示出了诱导肿瘤细胞凋亡,并且没有激动剂活性。2012年8月31日经美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗已扩散或复发的晚期男性去势耐受前列腺癌(castration-resistantprostatecancer),商品名为Xtandi,化学式为4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺,该药为口服制剂。恩杂鲁胺(enzalutamide,MDV3100),结构式如下:Enzalutamide,MDV3100报道的恩杂鲁胺合成路线主要有以下几种:1)在WO2011106570A1中报道了主要两种恩杂鲁胺制备方法,2-氟-4-溴苯甲酸(化合物1)利用二氯亚砜制备苯甲酰氯再与甲胺反应制备化合物2,收率90%。在CuCl催化下化合物2与氨基酸化合物3反应生成中间体化合物4,收率75.4%。化合物4与CH3I反应制备甲酯化合物5,收率95%。制得的化合物5中间与异硫氰酸酯化合物7反应,以82%的收率制得恩杂鲁胺,其中异硫氰酸酯化合物7是通过苯胺化合物6与硫光气反应制得。或者中间体4与苯胺化合物6缩合制得中 ...
【技术保护点】
1.一种式(VIII)的恩杂鲁胺的制备方法,其特征在于,所述方法包括如下步骤:(a)以式(I)化合物与带氨基保护基团PG的式(II)化合物为原料,碱试剂、酰胺缩合试剂作用下,于0℃~65℃温度下,发生缩合反应,生产式(III)化合物
【技术特征摘要】
1.一种式(VIII)的恩杂鲁胺的制备方法,其特征在于,所述方法包括如下步骤:(a)以式(I)化合物与带氨基保护基团PG的式(II)化合物为原料,碱试剂、酰胺缩合试剂作用下,于0℃~65℃温度下,发生缩合反应,生产式(III)化合物(b)在氨基脱保护的条件下,使式(III)化合物在酸试剂、有机溶剂、温度为30℃~100℃下发生脱保护基团PG反应,生成式(IV)化合物(c)有机溶剂中,加入配体及铜催化剂及碱试剂为碱性环境,在温度为25℃~160℃,式(IV)化合物与式(V)化合物发生偶联反应,生成式(VI)化合物,其中,X为溴或碘,W为C1-8烷氧基或甲基氨基,以产生相应的其中W为C1-8烷氧基式(VI-a)化合物或W为甲基氨基的式(VI-b)化合物(d)使W为C1-8烷氧基时的式(VI-a)化合物转化成化合物式(VII)化合物,使W为甲基氨基时的式(VI-b)化合物在存在硫代羰基源条件下发生关环反应,转化成式VIII化合物2.根据权利要求1所述的一种式(VIII)的恩杂鲁胺的制备方法,其特征在于,所述反应步骤(a)中酰胺缩合试剂为1,1-羰基二咪唑CDI,所述的碱试剂为二异丙基乙二胺DIPEA和/或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯DBU。3.根据权利要求1所述的一种式(VIII)的恩杂鲁胺的制备方法,其特征在于,所述反应步骤(b)中酸...
【专利技术属性】
技术研发人员:孟祥国,邵雷,黄钢,周兆丽,吴锴,田佩川,徐晨钦,姜智腾,熊亮斌,
申请(专利权)人:上海健康医学院,
类型:发明
国别省市:上海,31
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