美普他酚杂质D盐酸盐制备方法技术

本发明专利技术提供了一种美普他酚杂质D盐酸盐的制备方法，依次经过下列反应步骤：第一步以盐酸美普他酚为原料，第一碱溶剂洗涤后得到游离的式I化合物；第二步式I化合物溶于第一溶剂，加入第二碱溶剂，然后滴加Tf2O，搅拌一段时间后得到式II化合物；第三步式I化合物和式II化合物在第二溶剂中发生偶联反应得到式III化合物；第四步式III化合物和甲醇的盐酸溶液反应得到式V化合物美普他酚杂质D盐酸盐；为快速制备提供了便利，且操作简单，原料廉价易得，后处理简单，并且具备产品纯度高，收率高特点。

Preparation of Impurity D Hydrochloride of Meptaphenol

The invention provides a preparation method of the impurity D hydrochloride of meptaphenol, which is followed by the following reaction steps: the first step is to use meptaphenol hydrochloride as raw material, and the first alkali solvent is washed to obtain free type I compound; the second step is to dissolve in the first solvent, add the second alkali solvent, then drop Tf2O, stir for a period of time to obtain type II compound; and the third step is to synthesize type II compound. Formula III compound was obtained by coupling reaction of compound II and compound II in the second solvent; Formula V impurity D hydrochloride was obtained by reaction of compound III with hydrochloric acid solution of methanol in the fourth step; it provided convenience for rapid preparation, and was simple in operation, cheap in raw materials, simple in post-treatment, and had the characteristics of high purity and high yield of the product.

【技术实现步骤摘要】
美普他酚杂质D盐酸盐制备方法
本专利技术属于化学领域，具体涉及一种美普他酚杂质D盐酸盐制备方法。
技术介绍
盐酸美普他酚(Meptazinolhydrochloride)，化学名称3-(3-乙基-1-甲基-1H-六氢氮杂卓-3-基)苯酚盐酸盐，1986年以外消旋体上市，商品名为Meptid(英国Wyeth公司)、Meptid(德国)和Meptidol(澳大利亚)，1998年英国药典收载，是目前使用的强效镇痛药的代替品。盐酸美普他酚为一新型麻醉镇痛剂，是许多国家推荐使用的6个激动拮抗镇痛药物之一，化学结构与吗啡相似，是阿片受体的激动剂，亦是μ受体的拮抗剂，临床上用于短期治疗中度或重度疼痛，如风湿性关节炎、外伤、肌肉骨骼痛、手术后的疼痛、妇科痛经以及产科疼痛和肾绞痛等。美普他酚与多数含酚羟基的麻醉性镇痛药物类似，肝脏首过效应严重，口服生物利用度只有86.9％，口服治疗剂量很大，临床上多为射给药。在传统的镇痛给药途径中，肌肉注射和静脉注射均需要专业人员完成，不适宜于自主用药，患者的顺应性不强；口服给药虽然使用方便，但往往起效较慢，且生物利用度较低，难以快速达到镇痛的效果。故近年来，有人将其设计成鼻用温敏型凝胶，采用鼻腔给药方式，吸收迅速、无首关效应、给药方便、患者顺应性强。英国药典BP2013盐酸美普他酚质量标准中规定了5项杂质，杂质D是其中一个重要杂质，其结构如式VI化合物为：杂质D的合成路线如下：上述路线步骤长、中间体贵、总收率低。且目前临床使用的镇痛药大多伴有成瘾性，相比之下，美普他酚无成瘾性，不良反应较轻，尤其是呼吸抑制、便秘、缩瞳等，是吗啡杜冷丁和曲马多等理想的代替品，为非管制类镇痛药，因此需要改进其生产方法，使其工艺条件和工艺流程简化，降低成本，提升总收率。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种美普他酚杂质D盐酸盐的制备方法，该方法操作简单，原料廉价易得，后处理简单，并且具备产品纯度高，收率高特点。为解决上述技术问题，本专利技术采用下述技术方案：该一种美普他酚杂质D盐酸盐的制备方法，其特征在于，依次经过下列反应步骤：第一步以盐酸美普他酚为原料，第一碱溶剂洗涤后得到游离的式I化合物；第二步式I化合物溶于第一溶剂，加入第二碱溶剂，然后滴加Tf2O，搅拌一段时间后得到式II化合物；第三步式I化合物和式II化合物在第二溶剂中发生偶联反应得到式III化合物；第四步式III化合物和甲醇的盐酸溶液反应得到式V化合物；根据本专利技术的设计构思，本专利技术第一步中所述第一碱溶剂为无机碱。根据本专利技术的设计构思，本专利技术第二步反应所用的溶剂优选为为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲基亚砜、二氧六环以及他们的任意组合，所用第二碱溶剂为有机碱。根据本专利技术的设计构思，本专利技术第二步中所用的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)等，反应温度范围为：-10-50℃。根据本专利技术的设计构思，本专利技术中美普他酚：三氟甲磺酸酐：碱的摩尔比为1:1:1～1:10:10。根据本专利技术的设计构思，本专利技术第三步反应在氮气保护下进行，反应温度为80-140℃，反应时间为10-20h.与现有技术相比，本专利技术具有下述有益效果：本专利技术公开了一种美普他酚杂质D盐酸盐的制备方法，为快速制备提供了便利，且操作简单，原料廉价易得，后处理简单，并且具备产品纯度高，收率高特点。附图说明图1为美普他酚杂质D盐酸盐化合物分子结构式；图2为美普他酚杂质D盐酸盐化合物的核磁共振氢谱；图3为美普他酚杂质D盐酸盐化合物的MS谱图；图4为美普他酚杂质D盐酸盐的液相色谱图。具体实施方式首先，需要进行说明的是本专利技术提供了一种制备美普他酚杂质D的制备方法，包括以下步骤，第一步以盐酸美普他酚为原料，第一碱溶剂洗涤后得到游离的式I化合物；第二步式I化合物溶于第一溶剂，加入第二碱溶剂，然后滴加Tf2O，搅拌一段时间后得到式II化合物；第三步式I化合物和式II化合物在第二溶剂中发生偶联反应得到式III化合物；第四步式III化合物和甲醇的盐酸溶液反应得到式V化合物；所述式I化合物为所述式II化合物为所述式III化合物为所述式V化合物为进一步，所第一步中所述第一碱溶剂为无机碱，优选地，第一碱溶剂为碳酸氢钠。进一步，第二步反应所用的第一溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲基亚砜、二氧六环以及他们的任意组合，优选第一溶剂为二氯甲烷；所用第二碱溶剂为有机碱，优选为吡啶。进一步，第二步中所用的第二碱溶剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)，反应温度范围为：-10-50℃。进一步，美普他酚：三氟甲磺酸酐：碱的摩尔比为1:1:1～1:10:10。进一步，第三步反应在氮气保护下进行，第三部反应的第二溶剂为乙二醇二甲醚、甲苯、氯苯、二甲苯、DMF、二氧六环以及他们得任意组合，优选为乙二醇二甲醚，所使用的催化剂为所用得催化剂优选为醋酸钯,配体优选为为1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦,反应温度为80-140℃，反应时间为10-20h.更进一步，反应所用得配体为:2-(二叔丁基膦)联苯、2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯、2-二叔丁基磷-2-(N,N-二甲氨基)联苯、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、1,1'-联二萘酚、2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘等，优选2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘(BINAP)；所用的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、叔丁醇钠等，优选碳酸钾。反应温度范围：80-140℃，优选100℃。以下通过具体的实验作为示例对本专利技术进一步详细的描述。实验1、美普他酚的制备于250mL圆底烧瓶中依次加入盐酸美普他酚(5.4g,20mmol,)，NaHCO3(1.84g,22mmol,1.1eq)，H2O(100ml)，二氯甲烷(60ml),室温搅拌1h溶清分出水层，水层再用二氯甲烷萃取三次(60mlX3),合并有机层，无水硫酸钠干燥，脱出溶剂得到灰色固体4.4g,收率94.8％。实验2、3-(3-乙基六氢-1-甲基-1H-氮杂卓-3-基)苯酚三氟甲磺酸酯(2)制备向100ml三口瓶中加入2.3g(10mmol)1、二氯甲烷(60ml)、吡啶(1.6ml,2eq),搅拌冷却到零度,然后滴加三氟甲磺酸酐(2ml,1.2eq),室温搅拌过夜，TLC显示原料反应完毕，反应液倒入冰水，分液，有机层用饱和的NaHCO3水溶液洗三遍，纯净水洗一遍，有机层用无水Na2SO4干燥3h后，过滤，蒸出溶剂，得到黄色的油状的液体(3g),收率82.1％实验3、美普他酚杂质D制备向100ml三口瓶中加入化合物2(3g,8.2mmol),化合物3(2.1g9mmmol)，醋酸钯(92mg,0.41mmol,5％),碳酸钾(3.9g,16.4mmol),BINAP(272mg,0.41mmol,5％).乙二醇二甲醚(80ml)，搅拌的条件下氩气置换15min.然后氩气保护下升温到100℃搅拌过夜，LC-MS显示有产物生成，将反应液冷却后过滤，滤液经过柱层析提纯得到1.2g的油状液体，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种美普他酚杂质D盐酸盐的制备方法，其特征在于，依次经过下列反应步骤：第一步 以盐酸美普他酚为原料，第一碱溶剂洗涤后得到游离的式I化合物；

【技术特征摘要】
1.一种美普他酚杂质D盐酸盐的制备方法，其特征在于，依次经过下列反应步骤：第一步以盐酸美普他酚为原料，第一碱溶剂洗涤后得到游离的式I化合物；第二步式I化合物溶于第一溶剂，加入第二碱溶剂，然后滴加Tf2O，搅拌一段时间后得到式II化合物；第三步式I化合物和式II化合物在第二溶剂中发生偶联反应得到式III化合物；第四步式III化合物和甲醇的盐酸溶液反应得到式V化合物；所述式I化合物为所述式II化合物为所述式III化合物为所述式V化合物为2.如权利要求1所述美普他酚杂质D盐酸盐制备方法，其特征在于，所第一步中所述第一碱溶剂为无机碱。3.如权利要求1所述美普他酚杂质D盐酸盐制备方法，其特征在于，第二步反应所用的第一溶剂优选...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭锦安，
申请(专利权)人：深圳市祥根生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44