琥珀八氢氨吖啶新晶型及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了琥珀八氢氨吖啶新晶型及其制备方法和用途，所述琥珀八氢氨吖啶新晶型为P、D、E、G晶型，本发明专利技术所述的新晶型具有良好的性能，生物利用度高，和/或在稳定性方面具有良好的性能，有利于药物加工和在药物组合物中的使用，对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要的意义。

New crystal form of amber octahydroacridine and its preparation method and Application

The invention discloses a new crystal form of amber octahydroacridine and its preparation method and application. The new crystal form of amber octahydroacridine is P, D, E and G. The new crystal form of the invention has good properties, high bioavailability, and/or good stability, which is conducive to drug processing and use in pharmaceutical compositions. The new crystal form of amber octahydroacridine is P, D, E, G. The new crystal form of the invention has good properties, high bioavailability and/or good stability, and The efficacy of drugs is of great significance.

【技术实现步骤摘要】
琥珀八氢氨吖啶新晶型及其制备方法和用途
本专利技术属于生物医药领域，涉及琥珀八氢氨吖啶新晶型及其制备方法和用途。
技术介绍
琥珀八氢氨吖啶，化学名为1,2,3,4,5,6,7,8-八氢吖啶-9-氨基琥珀酸盐，其分子式为C17H24N2O4，分子量为320.38，是一种胆碱酯酶抑制剂，既可以抑制乙酰胆碱酯酶，也可抑制丁酰胆碱酯酶，具有防止β-淀粉样蛋白的产生与积淀的作用，是一种治疗老年痴呆的创新型药物。药物多晶型通常是指化学药物分子的不同排列方式，一般表现为药物原料在固体状态下的存在形式。晶型药物由于具有固体剂型的稳定性、可操作性等方面的优势，因此一直是药物剂型研究的重点，而药物分子不同的固体形态对药物的溶解度、稳定性、溶出速度和生物利用度均有影响。对药物多晶型的研究，可发现有利于发挥药物作用的药物优势晶型，同时根据晶型的特点确定制剂工艺，有效保证生产的批间药物等效性等。目前国内外琥珀八氢氨吖啶的晶型研究仍处于空白，所有的配方中未涉及到所用到的琥珀八氢氨吖啶原料的晶型。研究琥珀八氢氨吖啶新晶型，改善其物理和化学性质如药物稳定性、药物溶出速率以及生物利用度等，对于药物的应用以及扩大研究具有重要的意义。
技术实现思路
为了弥补现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供琥珀八氢氨吖啶的新晶型，改善原料药的药物性质如药物稳定性、药物溶出速率以及生物利用度，更大的发挥药物作用，适应不同的药物形式给药目的。为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：本专利技术的第一方面提供了一种琥珀八氢氨吖啶晶型，其为以下晶型中的一种：P晶型，使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角在约8.93°、9.94°、21.38°处有特征衍射峰；D晶型，使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角在约7.90°、23.05°、23.88°处有特征衍射峰；E晶型，使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角在约9.34°、18.75°、28.29°处有特征衍射峰；G晶型，使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角在约9.81°、16.27°、22.76°、处有特征衍射峰。进一步，P晶型使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角在约13.87°、17.87°、22.24°处有特征衍射峰；D晶型使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角在约15.84°、16.90°、26.82°处有特征衍射峰；E晶型使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角在约15.60°，21.67°，30.58°处有特征衍射峰；G晶型使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角在约20.32°、24.33°、25.69°、处有特征衍射峰。进一步，P晶型使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角在约18.90°、25.31°、27.93°处有特征衍射峰；D晶型使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角在约14.38、19.28°、21.86°处有特征衍射峰；E晶型使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角在约12.46°、24.00°、32.21°处有特征衍射峰；G晶型使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角在约19.72°、21.97°、27.41°处有特征衍射峰。进一步，P晶型具有基本上如图1A所示的X-射线粉末衍射图；D晶型具有基本上如图2A所示的X-射线粉末衍射图；E晶型具有基本上如图3所示的X-射线粉末衍射图；G晶型具有基本上如图4A所示的X-射线粉末衍射图。进一步，P晶型具有基本上如图1C所示的DSC热谱图；D晶型具有基本上如图2C所示的DSC热谱图；G晶型具有基本上如图4C所示的DSC热谱图。本专利技术的第二方面提供了本专利技术第一方面所述的琥珀八氢氨吖啶晶型的制备方法，所述晶型通过反溶剂添加方法、反反溶剂添加方法、气固扩散方法、室温悬浮搅拌方法、50-5°C循环搅拌方法、高聚物诱导方法中的一种或几种制备而成。进一步，P晶型首先通过气固扩散、室温悬浮搅拌和50-5°C循环升降温搅拌方法得到固体，然后将所得固体加热至160°C并冷却至室温后制备而成；D晶型通过反溶剂添加方法、反反溶剂添加方法、50-5°C循环搅拌方法制备而成；E晶型通过反溶剂添加方法制备而成；G晶型通过反溶剂添加方法、室温悬浮搅拌方法、高聚物诱导方法制备而成。其中，反溶剂添加方法是将原料药加入到良溶剂中溶解，然后向溶解了原料药的溶液中加入反溶剂，使溶液达到过饱和状态后析出晶体的方法；反反溶剂添加方法是将原料药加入到良溶剂中溶解，然后将溶解了原料药的逐滴加入到反溶剂中，使溶液达到过饱和状态后析出晶体的方法；气固扩散法是将加入原料药的小容器敞口放置于装有溶剂的容器中，将装有溶剂的容器密封，室温静置收集晶体的方法；室温悬浮搅拌方法是将原料药加入到溶剂中，得到的浑浊液置于室温下搅拌，离心收集晶体的方法；50-5°C循环搅拌方法是将原料药加入到溶剂中，得到的悬浊液置于50°C下磁力搅拌后匀速降温至5°C，然后再匀速升温至50°C，循环数次，离心收集晶体的方法；高聚物诱导方法是将原料药溶于溶剂中，过滤得到上清液转移至装有混合聚合物的小瓶中，与室温下缓慢挥发得到晶体的方法。本专利技术的第三方面提供了本专利技术第一方面所述的琥珀八氢氨吖啶晶型在制备治疗神经退行性疾病的药物中的应用。进一步，所述神经退行性疾病包括阿尔茨海默症、血管性痴呆、智力低下、精神分裂症和记忆障碍。优选的，所述所述神经退行性疾病包括阿尔茨海默症、血管性痴呆。本专利技术的第四方面提供了一种组合物，所述药物组合物包括本专利技术第一方面所述的琥珀八氢氨吖啶以及药学上可接受的载体。药学上可接受的载体包括(但并不限于)：稀释剂、赋形剂如乳糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、水等、填充剂如淀粉、蔗糖等；粘合剂如单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂如甘油；崩解剂如干淀粉、海藻酸钠、海带多糖粉末、琼脂粉末、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂季铵化合物、十二烷基硫酸钠等；表面活性剂如聚氧化乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、十六烷醇等；致湿剂如甘油、淀粉等；吸附载体如淀粉、乳糖、斑脱土、硅胶、高岭土和皂粘土等；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙和镁、聚乙二醇、硼酸粉末等。在本专利技术中，药物组合物可以使用不同的添加剂进行制备，例如缓冲剂、稳定剂、抑菌剂、等渗剂、螯合剂、pH控制剂及表面活性剂。本专利技术所述的药物组合物可口服给药、非胃肠道给药、通过吸入喷雾给药、局部给药、直肠给药、鼻给药、颊给药、阴道给药或通过植入的贮药装置给药。优选口服给药或注射给药。本专利技术的药物组合物可含有任何常用的无毒可药用载体、辅料或赋形剂。在某些情况下，药用酸、碱或缓冲剂可用来调节制剂的pH以提高所配制的化合物或其给药剂型的稳定性。本文所用术语非胃肠道包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞠内、损伤部位内、脑脊髓腔内和颅内注射或输注技术。只要能达到目标组织，本专利技术所述药物组合物可以通过任何途径给予受体。本专利技术药物组合物可以以任何口服剂型的形式口服给药，包括但不限于胶囊、片剂、乳剂和水悬浮液、分散剂和溶液。对于口服片剂，常用载体包括乳糖和玉米淀粉。一般还加入润滑剂例如硬脂酸镁。为了以胶囊形式口服给药，适用的稀释剂包括乳糖和无水玉米淀粉。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种琥珀八氢氨吖啶晶型，其特征在于，其为以下晶型中的一种：P晶型，使用Cu‑Kα的X‑射线粉末衍射方法，2θ角在约8.93°、9.94°、21.38°处有特征衍射峰；D晶型，使用Cu‑Kα的X‑射线粉末衍射方法，2θ角在约7.90°、23.05°、23.88°处有特征衍射峰；E晶型，使用Cu‑Kα的X‑射线粉末衍射方法，2θ角在约9.34°、18.75°、28.29°处有特征衍射峰；G晶型，使用Cu‑Kα的X‑射线粉末衍射方法，2θ角在约9.81°、16.27°、22.76°处有特征衍射峰。

【技术特征摘要】
1.一种琥珀八氢氨吖啶晶型，其特征在于，其为以下晶型中的一种：P晶型，使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角在约8.93°、9.94°、21.38°处有特征衍射峰；D晶型，使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角在约7.90°、23.05°、23.88°处有特征衍射峰；E晶型，使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角在约9.34°、18.75°、28.29°处有特征衍射峰；G晶型，使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角在约9.81°、16.27°、22.76°处有特征衍射峰。2.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，P晶型使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角在约13.87°、17.87°、22.24°处有特征衍射峰；D晶型使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角在约15.84°、16.90°、26.82°处有特征衍射峰；E晶型使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角在约15.60°，21.67°，30.58°处有特征衍射峰；G晶型使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角在约20.32°、24.33°、25.69°处有特征衍射峰。3.根据权利要求2所述的晶型，其特征在于，P晶型使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角在约18.90°、25.31°、27.93°处有特征衍射峰；D晶型使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角在约14.38、19.28°、21.86°处有特征衍射峰；E晶型使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角在约12.46°、24.00°、32.21°处有特征衍射峰；G晶型使用Cu-Kα...

【专利技术属性】
技术研发人员：王彤晖，张菊，王丽花，王德浦，张雅馨，于清华，张琦，李明泽，
申请(专利权)人：长春华洋高科技有限公司，江苏神尔洋高科技有限公司，
类型：发明
国别省市：吉林,22