一种4-溴-6-氯烟醛的合成方法技术

技术编号:20929381 阅读:57 留言:0更新日期:2019-04-20 12:35
本发明专利技术提供一种4‑溴‑6‑氯烟醛的合成方法,涉及药物化学领域,合成路线为4,6‑二氯烟酸乙酯和4‑甲氧基苄胺反应得到6‑氯‑4‑((4‑甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯,6‑氯‑4‑((4‑甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯和三氟乙酸反应得到4‑氨基‑6‑氯烟酸乙酯,4‑氨基‑6‑氯烟酸乙酯和亚硝酸叔丁酯和苄基三乙基溴化铵反应得到4‑溴‑6‑氯烟酸乙酯,4‑溴‑6‑氯烟酸乙酯在一定条件下,和二异丁基氢化铝反应得到4‑溴‑6‑氯烟醇,4‑溴‑6‑氯烟醇进一步在二氧化锰催化作用下反应,得到目标产物4‑溴‑6‑氯烟醛;本发明专利技术公开的合成方法,反应条件温和,降低生产成本,适合大规模的工业化生产。

A synthesis method of 4-bromo-6-chloronicotinaldehyde

The invention provides a synthesis method of 4 bromine 6 chlornicotinaldehyde, involving the field of pharmaceutical chemistry. The synthesis route is 4,6 dichloronicotinic acid ethyl ester and 4 methoxybenzylamine reaction to 6 chloro 4 ((4 methoxybenzyl) amino) amino) nicotinic acid ethyl ester, 6 chlorochlorochloro 4 ((4 (4 (4 methoxybenzyl benzyl) benzyl) aminaminaminaminaminaminaminaminaminaminaminaminaminaminaminaminaminaminaminaminaminaminaminaminaminaminaminaminaminamin820. Ethyl chloronicotinate, 4 amino 6. Ethyl chloronicotinic acid ethyl ester and tertbutyl nitrite and tertbutyl nitrite and benzyl triethyl ammonium bromide reacted with tertbutyl nitrite and benzyl triethyl bromide to obtain 4 bromo 6 ethyl chloronicotinic acid ester, 4 brobrobrobromo 6 ethyl chloronicotinic acid ester under certain conditions, and diisobutyl aluminum hydrogen diisobutyl hydrogen reaction to obtain 4 brobromo bromo 6 chloronicalcohol, 4 brobromo bromo 6 chloronicalcohol further reacted with manganese dioxide catalycatalycatalycatalyzed reaction 8209; chlornicotinaldehyde; origin The open synthetic method has mild reaction conditions, lower production cost and is suitable for large-scale industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种4-溴-6-氯烟醛的合成方法
本专利技术涉及药物化学领域,具体涉及一种4-溴-6-氯烟醛的制备方法。
技术介绍
FGFR4酶(酪氨酸激酶)选择性抑制剂,用于治疗由FGFR4或FGF19引起的疾病。FGFR4具有显著的选择性抑制作用,在肝癌、胃癌、肾细胞癌、肉瘤、胆管癌、结肠癌、前列腺癌、卵巢癌和乳腺癌等肿瘤的治疗中具有广阔的应用前景。4-溴-6-氯烟醛是FGFR4酶选择性抑制剂一个重要中间体,原有的生产合成工艺收率仅有35%,操作复杂,工艺步骤长,反应难,收率低经济效益和环境影响都不佳。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种4-溴-6-氯烟醛的合成方法,该合成方法反应条件温和,有效提高工艺产率,且适合工业化规模生产。为达成上述目的,本专利技术提出如下技术方案:一种4-溴-6-氯烟醛的合成方法,合成路线如下:具体合成过程为:1)4,6-二氯烟酸乙酯和4-甲氧基苄胺在反应温度T1下,0℃≤T1≤60℃,搅拌至完成反应,将反应液倒入冰水中,再依次经乙酸乙酯萃取,分离有机相后采用水反洗三次,饱和食盐水反洗,干燥,柱层析洗脱得到化合物(1)6-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯;2)化合物(1)6-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯加入到三氟乙酸中,反应液升温至50℃~60℃,充分反应后蒸出部分的三氟乙酸,反应完成后反应液倒入冰水中,采用碱性试剂调节反应液显碱性,再依次经萃取、反洗、干燥和柱层析洗脱得到化合物(2)4-氨基-6-氯烟酸乙酯;碱性试剂包括碳酸氢钠、碳酸钠等;3)化合物(2)4-氨基-6-氯烟酸乙酯加入到二氯甲烷中,再加入亚硝酸叔丁酯和苄基三乙基溴化铵,室温下反应,反应完成后将反应液倒入水中,再依次经萃取、反洗、干燥和柱层析洗脱得到化合物(3)4-溴-6-氯烟酸乙酯;4)化合物(3)4-溴-6-氯烟酸乙酯加入到二氯甲烷溶剂中,二氯甲烷至少能完全溶解化合物(3)4-溴-6-氯烟酸乙酯;在氩气保护下,反应液降温至-60℃~-70℃,再慢慢加入二异丁基氢化铝,搅拌30分钟,升温至0℃,再搅拌至反应完全后,反应液加入到冰稀盐酸中,再依次经DCM萃取,分离有机相后,反洗、干燥和柱层析洗脱得到化合物(4)4-溴-6-氯烟醇;5)化合物(4)4-溴-6-氯烟醇加入到二氯甲烷中,加入二氧化锰作催化剂,室温下反应完全后,采用垫硅藻土过滤反应液,过滤得到的经减压蒸馏除去二氯甲烷后,得到目标产物化合物(5)4-溴-6-氯烟醛。进一步的,所述步骤1)中4,6-二氯烟酸乙酯与4-甲氧基苄胺的物质的量比为1:(1~4)。进一步的,所述步骤2)中化合物(1)6-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯与三氟乙酸的物质的量比为1:(20~40)。进一步的,所述步骤3)中化合物(2)4-氨基-6-氯烟酸乙酯与亚硝酸叔丁酯的物质的量比为1:(1.5~10),化合物(2)4-氨基-6-氯烟酸乙酯与苄基三乙基溴化铵物质的量比为1:(2~6)。进一步的,所述步骤3)中柱层析洗脱的洗脱剂为体积比石油醚:乙酸乙酯=100:1的混合溶剂。进一步的,所述步骤4)中化合物(3)4-溴-6-氯烟酸乙酯与二异丁基氢化铝的物质的量比为1:(1~4)。进一步的,所述步骤5)中化合物(4)4-溴-6-氯烟醇与二氧化锰的物质的量比为1:(2~10)。由以上技术方案可知,本专利技术的技术方案提供的4-溴-6-氯烟醛的合成方法,获得了如下有益效果:本专利技术公开的4-溴-6-氯烟醛的合成方法,相较于现有技术,优化了合成工艺的反应条件,特别是反应溶剂和反应物的选择;具体为采用4,6-二氯烟酸乙酯和4-甲氧基苄胺反应得到6-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯;6-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯和三氟乙酸反应得到4-氨基-6-氯烟酸乙酯;4-氨基-6-氯烟酸乙酯和亚硝酸叔丁酯和苄基三乙基溴化铵反应得到4-溴-6-氯烟酸乙酯;4-溴-6-氯烟酸乙酯在一定条件下,和二异丁基氢化铝在反应温度-60℃~-70℃反应得到4-溴-6-氯烟醇;4-溴-6-氯烟醇进一步在二氧化锰催化作用下反应,得到目标产物4-溴-6-氯烟醛;上述合成路线反应条件温和,并极大地简化了反应过程和后处理过程,操作简单,大大降低了生产成本。研究计算本专利技术公开的合成方法其目标产物在优选反应条件下的综合收率为80%以上;此外,本专利技术中反应溶剂的用量较现有工艺大为减少,具体至少减少50%体积的反应溶剂,对减少环境污染和节能减排起到非常重要的提升作用;本专利技术有助于环境友好,适合大规模的工业化生产。应当理解,前述构思以及在下面更加详细地描述的额外构思的所有组合只要在这样的构思不相互矛盾的情况下都可以被视为本公开的专利技术主题的一部分。结合附图从下面的描述中可以更加全面地理解本专利技术教导的前述和其他方面、实施例和特征。本专利技术的其他附加方面例如示例性实施方式的特征和/或有益效果将在下面的描述中显见,或通过根据本专利技术教导的具体实施方式的实践中得知。附图说明附图不意在按比例绘制。在附图中,在各个图中示出的每个相同或近似相同的组成部分可以用相同的标号表示。为了清晰起见,在每个图中,并非每个组成部分均被标记。现在,将通过例子并参考附图来描述本专利技术的各个方面的实施例,其中:图1为本专利技术合成路线化合物(1)6-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯的核磁谱图;图2为本专利技术合成路线化合物(2)4-氨基-6-氯烟酸乙酯的核磁谱图;图3为本专利技术合成路线化合物(3)4-溴-6-氯烟酸乙酯的核磁谱图;图4为本专利技术合成路线化合物(4)4-溴-6-氯烟醇的核磁谱图;图5为本专利技术合成路线化合物(5)4-溴-6-氯烟醛的核磁谱图。具体实施方式为了更了解本专利技术的
技术实现思路
,特举具体实施例并配合所附图式说明如下。在本公开中参照附图来描述本专利技术的各方面,附图中示出了许多说明的实施例。本公开的实施例不必定意在包括本专利技术的所有方面。应当理解,上面介绍的多种构思和实施例,以及下面更加详细地描述的那些构思和实施方式可以以很多方式中任意一种来实施,这是因为本专利技术所公开的构思和实施例并不限于任何实施方式。另外,本专利技术公开的一些方面可以单独使用,或者与本专利技术公开的其他方面的任何适当组合来使用。基于现有技术中合成4-溴-6-氯烟醛的方法工艺步骤长,整体工艺路线目标产物收率低,使用大量溶剂,对环境不友好的现象,本专利技术旨在公开一种4-溴-6-氯烟醛的合成方法,操作简单,目标产物收率高,并且溶剂使用量少,对环境友好。本专利技术中所用的原料和试剂均市售可得;在本申请文件中,“室温条件下”是指10℃-30℃温度范围。本专利技术公开的4-溴-6-氯烟醛的合成方法,其具体合成路线和具体合成过程为:首先,通过4,6-二氯烟酸乙酯和4-甲氧基苄胺在反应温度T1下,0℃≤T1≤60℃,搅拌至完成反应,将反应液倒入冰水中,再依次经乙酸乙酯萃取,分离有机相后采用水反洗三次,饱和食盐水反洗,干燥,柱层析洗脱得到化合物(1)6-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯;其中,4,6-二氯烟酸乙酯与4-甲氧基苄胺的物质的量比为1:1至1:4之间,结合具体实施例,当4,6-二氯烟酸乙酯与4-甲氧基苄胺的物质的量比为1:1,反应温度为40℃时,反应完成获得的产物化合物(1)6-氯-4本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种4‑溴‑6‑氯烟醛的合成方法,其特征在于,合成路线如下:

【技术特征摘要】
1.一种4-溴-6-氯烟醛的合成方法,其特征在于,合成路线如下:具体合成步骤包括:1)4,6-二氯烟酸乙酯和4-甲氧基苄胺反应得到化合物(1)6-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯;2)化合物(1)6-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯和三氟乙酸反应得到化合物(2)4-氨基-6-氯烟酸乙酯;3)化合物(2)4-氨基-6-氯烟酸乙酯完全溶解于二氯甲烷中,再和亚硝酸叔丁酯和苄基三乙基溴化铵反应,得到化合物(3)4-溴-6-氯烟酸乙酯;4)化合物(3)4-溴-6-氯烟酸乙酯完全溶解于二氯甲烷中,在氩气保护下,和二异丁基氢化铝在反应温度-60℃~-70℃反应,得到化合物(4)4-溴-6-氯烟醇;5)化合物(4)4-溴-6-氯烟醇完全溶解于二氯甲烷中,在二氧化锰催化作用下反应,得到目标产物化合物(5)4-溴-6-氯烟醛。2.根据权利要求1所述的4-溴-6-氯烟醛的合成方法,其特征在于,所述步骤1)的具体过程为:4,6-二氯烟酸乙酯和4-甲氧基苄胺在反应温度T1下,0℃≤T1≤60℃,搅拌至完成反应;将反应液倒入冰水中,再依次经萃取、反洗、干燥和柱层析洗脱得到化合物(1)6-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯。3.根据权利要求2所述的4-溴-6-氯烟醛的合成方法,其特征在于,所述步骤1)中4,6-二氯烟酸乙酯与4-甲氧基苄胺的物质的量比为1:(1~4)。4.根据权利要求1所述的4-溴-6-氯烟醛的合成方法,其特征在于,所述步骤2)的具体过程为:化合物(1)6-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯加入到三氟乙酸中,反应液升温至50℃~60℃充分反应;反应完成后蒸出部分的三氟乙酸;剩余反应液倒入冰水中,采用碱性试剂调节反应液显碱性;再依次经乙萃取、反洗、干燥和柱层析洗脱得到化合物(2)4-氨基-6-氯烟酸乙酯。5.根据权利要求4所述的4-溴-6-氯烟醛的合成方法,其特征在于,所述步骤2)中化合物(1)6-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸乙...

【专利技术属性】
技术研发人员:余国春郦荣浩涂强
申请(专利权)人:上海毕得医药技术有限公司
类型:发明
国别省市:上海,31

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