门冬氨酸氨氯地平的晶型及其制备和应用制造技术

本发明专利技术涉及一种门冬氨酸氨氯地平的晶型，以2θ角度(°)表示的XRD粉末衍射在以下位置有峰：4.5±0.2°、9.0±0.2°、10.9±0.2°、11.6±0.2°、12.3±0.2°、12.6±0.2°、12.9±0.2°、13.6±0.2°、13.9±0.2°、15.2±0.2°、15.5±0.2°、15.9±0.2°、17.3±0.2°、18.1±0.2°、19.0±0.2°、21.1±0.2°、21.5±0.2°、22.0±0.2°、22.6±0.2°、23.7±0.2°、25.3±0.2°、25.6±0.2°、25.9±0.2°、26.0±0.2°、26.7±0.2°、26.9±0.2°、27.2±0.2°、29.7±0.2°、30.8±0.2°、31.1±0.2°、31.6±0.2°、32.1±0.2°。本发明专利技术的门冬氨酸氨氯地平的晶型其颗粒流动性更好，质量及稳定性更好，溶出度更好，纯度更高。

Crystal form of amlodipine aspartate and its preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
门冬氨酸氨氯地平的晶型及其制备和应用
本专利技术涉及制药领域，特别是指一种门冬氨酸氨氯地平的晶型及其制备和应用。
技术介绍
氨氯地平(Amlodipine)的化学名为3-乙基-5-甲基-2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基吡啶-3,5-二羧酸酯。结构式如下：目前，临床上广泛使用的氨氯地平类药物，主要是由氨氯地平与门冬氨酸、苯磺酸、盐酸、马来酸等成盐制成的药物。氨氯地平类药物属于二氢砒啶类钙拮抗剂，又称钙离子通道拮抗剂，主要用于治疗高血压和心绞痛等疾病，具有起效和缓，药效作用持久，在体内无药物蓄积产生，疗效显著，且毒副作用小等特点。浙江尖峰药业有限公司公开专利CN102718698A中首次报道门冬氨酸氨氯地平，并作为门冬氨酸氨氯地平的独家生产厂商。门冬氨酸氨氯地平作为氨氯地平类系列药物适用于各种合并症的高血压患者，如糖尿病、心绞痛、哮喘及外周血管疾病等，除了具有氨氯地平类药物所有治疗特点外，还具有服用方便，每日只需给药一次，耐受性好等特点。公开专利CN102718698A中报道了门冬氨酸氨氯地平的合成方法，以氨氯地平亚胺为起始原料，与水合肼反应生成氨氯地平碱，氨氯地平碱与门冬氨酸成盐生成门冬氨酸氨氯地平。合成路线短，条件温和，收率高，适合工业化生产。公开专利CN103880733中记载了L-门冬氨酸左旋氨氯地平的晶型、制备方法及其用途。该晶型纯度高，适合原料药物开发等特点。门冬氨酸氨氯地平其结构式如下：
技术实现思路
本专利技术提出一种门冬氨酸氨氯地平的晶型，解决了现有技术中成品纯度低、稳定性不好、流动性差等问题。本专利技术的技术方案是这样实现的：一种门冬氨酸氨氯地平的晶型，其特征在于，以2θ角度(°)表示的XRD粉末衍射在以下位置有峰：4.5±0.2°、9.0±0.2°、10.9±0.2°、11.6±0.2°、12.3±0.2°、12.6±0.2°、12.9±0.2°、13.6±0.2°、13.9±0.2°、15.2±0.2°、15.5±0.2°、15.9±0.2°、17.3±0.2°、18.1±0.2°、19.0±0.2°、21.1±0.2°、21.5±0.2°、22.0±0.2°、22.6±0.2°、23.7±0.2°、25.3±0.2°、25.6±0.2°、25.9±0.2°、26.0±0.2°、26.7±0.2°、26.9±0.2°、27.2±0.2°、29.7±0.2°、30.8±0.2°、31.1±0.2°、31.6±0.2°、32.1±0.2°。一种用于制备上述的门冬氨酸氨氯地平的晶型的工艺，将氨氯地平溶于无水乙醇中，搅拌溶解；之后加入纯化水和门冬氨酸反应；反应结束，升温溶解，氮气压滤，通过0.8～1.0μm孔径的过滤器，得到透明滤液；滤液在结晶罐中，搅拌速率为30-45转/min条件下结晶，自然降温180～220分钟，通入冷媒降温，并保温1-2小时，离心甩滤，烘干，即得；其中，氨氯地平、无水乙醇、纯化水、门冬氨酸的质量比＝1:11～12:0.75～0.8：0.4～0.5；结晶罐内表面光洁度Ra≤0.4μm。作为优选的技术方案，所述冷媒为-7℃冷媒。作为优选的技术方案，所述烘干的条件为：温度50～55℃，时间13～15h。作为优选的技术方案，所述甩滤的时间为30-40分钟。一种上述的门冬氨酸氨氯地平的晶型的用途，用于制备预防或治疗缺血及高血压症的药物组合物。一种药物组合物，包括，上述的门冬氨酸氨氯地平的晶型；以及药学上可接受的载体。有益效果(1)本专利技术的门冬氨酸氨氯地平的晶型其颗粒流动性更好。(2)本专利技术的门冬氨酸氨氯地平的晶型其质量及稳定性更好。(3)本专利技术的工艺，其离心甩率时间短，仅需30-40分钟；干燥时间短，比之前的工艺减少了一半的时间。(4)本专利技术的工艺，其制得的产品纯度更高。(5)本专利技术的工艺，其制得的产品溶出度更好。(6)本专利技术通过调整搅拌速率、增加过滤精度、增加设备光洁度以及改变自然降温时间，得到门冬氨酸氯地平新晶型。(7)本专利技术的工艺流程短，适合于规模化工业生产。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施方案或现有技术中的技术方案，下面将对实施方案或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施方案，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。图1为本专利技术实施例1晶型的XRD粉末衍射图谱。图2为本专利技术实施例1晶型的IR光谱。图3为本专利技术的溶出曲线；影响因素累积溶出度％-pH6.8。图4为本专利技术的溶出曲线；影响因素累积溶出度％-水。具体实施方式下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。下述实施例中使用的物质均为市售。实施例1一种门冬氨酸氨氯地平的晶型的工艺，包括：24kg氨氯地平碱加入到270kg无水乙醇中，搅拌溶解(搅拌速度45转/分钟)，之后，加入18kg纯化水，9.6kg门冬氨酸，反应3h，升温溶解，氮气压滤，通过1.0μm孔径过滤器，得到透明滤液。滤液在搪瓷结晶罐(结晶罐表面光洁度Ra≤0.4μm)中，搅拌速率为30转/min条件下结晶，滤液自然降温180分钟，析出大量晶体后，缓慢通入-7℃冷媒降温，并在0～5℃条件下，并保温1～2h，离心甩滤30min，55℃烘干13h，得到门冬氨酸氨氯地平。HPLC测定纯度为99.97％，该晶型的XRD粉末衍射图谱见图1，IR光谱参见图2。实施例2一种门冬氨酸氨氯地平的晶型的工艺，包括：24kg氨氯地平加入到270kg无水乙醇中，搅拌溶解(搅拌速度30转/分钟)，之后，加入18kg纯化水，9.6kg门冬氨酸，反应3h，升温，溶解，压滤，通过0.8μm孔径过滤器，得到透明滤液。滤液在搪瓷结晶罐(结晶罐表面光洁度Ra≤0.4μm)中，搅拌速率为45转/min条件下结晶，自然降温200分钟后，通入-7℃冷媒降温，并保温1～2h，离心甩滤30min，50℃烘干15h，得到门冬氨酸氨氯地平。HPLC测定纯度为99.98％，该晶型的XRD粉末衍射图基本等同于图1。实施例324kg氨氯地平碱加入到288kg无水乙醇中，搅拌溶解(搅拌速度35转/分钟)，之后，加入19.2kg纯化水，12kg门冬氨酸，反应3h，升温溶解，氮气压滤，通过0.8μm孔径过滤器，得到透明滤液。滤液在结晶罐(结晶罐表面光洁度Ra≤0.4μm)中，搅拌速率为40转/min条件下结晶，滤液自然降温220分钟，析出大量晶体后，缓慢通入-7℃冷媒降温，并在0～5℃条件下，并保温1～2h，离心甩滤40min，烘干15h，得到门冬氨酸氨氯地平。HPLC测定纯度为99.98％，该晶型的XRD粉末衍射图基本等同于图1。对比例1原生产工艺条件制备的产品：24kg氨氯地平碱加入到270kg无水乙醇中，搅拌溶解(搅拌速度65转/分钟)，之后，加入18kg纯化水，9.6kg门冬氨酸，反应2h，升温溶解，氮气压滤，通过2.0μm孔径过滤器，滤液常温搅拌至有大量晶体析出后，缓慢通入-7本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种门冬氨酸氨氯地平的晶型，其特征在于，以2θ角度(°)表示的XRD粉末衍射在以下位置有峰：4.5±0.2°、9.0±0.2°、10.9±0.2°、11.6±0.2°、12.3±0.2°、12.6±0.2°、12.9±0.2°、13.6±0.2°、13.9±0.2°、15.2±0.2°、15.5±0.2°、15.9±0.2°、17.3±0.2°、18.1±0.2°、19.0±0.2°、21.1±0.2°、21.5±0.2°、22.0±0.2°、22.6±0.2°、23.7±0.2°、25.3±0.2°、25.6±0.2°、25.9±0.2°、26.0±0.2°、26.7±0.2°、26.9±0.2°、27.2±0.2°、29.7±0.2°、30.8±0.2°、31.1±0.2°、31.6±0.2°、32.1±0.2°。

【技术特征摘要】
1.一种门冬氨酸氨氯地平的晶型，其特征在于，以2θ角度(°)表示的XRD粉末衍射在以下位置有峰：4.5±0.2°、9.0±0.2°、10.9±0.2°、11.6±0.2°、12.3±0.2°、12.6±0.2°、12.9±0.2°、13.6±0.2°、13.9±0.2°、15.2±0.2°、15.5±0.2°、15.9±0.2°、17.3±0.2°、18.1±0.2°、19.0±0.2°、21.1±0.2°、21.5±0.2°、22.0±0.2°、22.6±0.2°、23.7±0.2°、25.3±0.2°、25.6±0.2°、25.9±0.2°、26.0±0.2°、26.7±0.2°、26.9±0.2°、27.2±0.2°、29.7±0.2°、30.8±0.2°、31.1±0.2°、31.6±0.2°、32.1±0.2°。2.一种用于制备权利要求1所述的门冬氨酸氨氯地平的晶型的工艺，其特征在于，将氨氯地平溶于无水乙醇中，搅拌溶解；之后加入纯...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋晓萌，刘斌，郑昆武，张保平，杨新峰，丰俊杰，王芬，
申请(专利权)人：浙江尖峰药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33