1-甲基-5-溴芦竹碱衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术1‑甲基‑5‑溴芦竹碱衍生物及其制备方法和用途，涉及含有带1个氮原子作为仅有的环杂原子的五元环杂环化合物的杀生剂，1‑甲基‑5‑溴芦竹碱衍生物，具有如下化学结构式通式Ⅰ，

1-methyl-5-bromo-asparagine derivatives and their preparation methods and Applications

The invention relates to a five-membered ring heterocyclic compound containing a nitrogen atom as the only ring heterocyclic atom, and a 1 methyl 5 bromo-rhododendrine derivative, and its preparation method and use. The derivative has the following chemical structure formula I.

【技术实现步骤摘要】
1-甲基-5-溴芦竹碱衍生物及其制备方法和用途
本专利技术的技术方案涉及含有带1个氮原子作为仅有的环杂原子的五元环杂环化合物的杀生剂，具体地说是1-甲基-5-溴芦竹碱衍生物及其制备方法和用途。
技术介绍
芦竹碱为天然的含有吲哚骨架的生物碱，其基本结构骨架为叔胺结构和吲哚结构，其化学结构式如下：芦竹碱有极高的生物活性。在自然界中广泛分布，是小麦、大麦和芦竹等禾本植物在进化过程中产生的具有化感作用的一种生物碱(Phytochemistry,1984,23(3),539–541；Phytochemistry,1985,24(5),945–947；Exp.Appl.,1986,40(3),259–262.)，对环境植物、昆虫、微生物等具有生长抑制作用(邵阳学院学报,2003,2(2),131–135.)。人们利用芦竹碱不同的生物活性，开发不同用途的生物农药。如大麦分泌的芦竹碱对蘩缕属杂草具有很强的抑制作用(世界农业,2002,279(7),41–44.)，10mg/Kg浓度即对其生长具有77％的抑制作用，可被开发为生物除草剂(J.Org.Chem.,1959,24,1285–1287.)。芦竹碱使昆虫产生拒食性(昆虫知识,2003,40(1),24–27；沈阳农业大学学报,2002,33(4),309–314.)，可开发相关农药用于作物杀虫剂。芦竹碱及其衍生物因其高效、低毒、抵抗性、低残留的特点，使其成为一位具有广泛开发前景的生物农药(农药,2004,43(2),76–77)。芦竹碱在大麦中的浓度大约8mg/g(干重)，因此在生长过程中对害虫有一定的抵御作用，但是它对哺乳动物有一定的毒副作用(PlantPhysiol.1983,71,896–904；Pharm.Chem.J.2004,38,287–310；Mat.Sci.Eng.C2016,65,400–407.)，因此通过对其结构的修饰和改造来提高活性并降低对环境的毒性，具有非常重要的应用价值。制备芦竹碱衍生物的现有技术有如下文献报道：以吲哚、二甲胺和甲醛为原料，在冰乙酸催化作用下通过经典的Mannich反应制备gramine及衍生物是普遍使用的方法(化工时刊，2002,6(3),49–50；农药,2004,43(2),76–77；OpenOrg.Chem.J.2007,1,1-12；J.Med.Chem.2016,59,6265-6280.)，见以下反应式(1)。该文献所报道的gramine及衍生物的制备方法普遍存在需要大量溶剂的缺陷，且对底物取代基要求比较高，普适性不强，试验证明在采用本专利技术设计的底物时，用该类方法合成会导致原料始终反应不完，收率仅在50％左右。2006年，河北大学Dai等人报道利用路易斯酸氯化锌为催化剂，在无水乙醇溶剂中高效合成gramine及衍生物(Synth.Commun.2006,36(13),1829–1835.)，见以下反应式(2)。该方法也需要大量溶剂，取代位点单一，当换用其他的醛时，反应结果不理想，且氯化锌的加入给绿色工艺的开发带来很大困难。Olyaei(TetrahedronLett.2010,51,6086–6089.)和Ke(Eur.J.Med.Chem.2012,54,248–254.)等分别报道使用无溶剂、无催化剂一锅法合成含杂环芳胺的gramine类似物。采用上述文献报道的75℃或者80℃反应，原料始终不能完全转化，最关键的是后处理并不像上述文献中描述的析出固体，往往是析出黑色粘稠物黏在器壁上，后处理带来困难。2014年，ChinnaRajesh等报道在未使用催化剂条件下通过添加一倍量乙二醇一锅法合成含gramine类似物(TetrahedronLett.2014,55,2977–2981.)。该方法存在需要溶剂乙二醇的加入，导致高的生产成本和环境污染的缺陷。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是：提供1-甲基-5-溴芦竹碱衍生物及其制备方法和用途，其中，1-甲基-5-溴芦竹碱衍生物是全新的芦竹碱衍生物，其制备方法克服了现有技术在制备芦竹碱衍生物所存在的收率低、生产成本高和环境污染的缺陷，首次发现1-甲基-5-溴芦竹碱衍生物具有很好的抗植物病毒和病菌活性。本专利技术解决该技术问题所采用的技术方案是：1-甲基-5-溴芦竹碱衍生物，具有如下化学结构式通式Ⅰ，上述化学结构式通式Ⅰ中，HX代表无机酸或有机酸，当HX代表无机酸时，为HCl、HBr、HI、H2SO4或H3PO4，当HX代表有机酸时，为二氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、草酸、己二酸、樟脑磺酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、反式阿魏酸、水杨酸、苹果酸、琥珀酸、对羟基苯甲酸、乳酸、咖啡酸、绿原酸、对氨基苯磺酸、5-磺基水杨酸、富马酸、葡萄糖酸、衣康酸或山梨酸。上述1-甲基-5-溴芦竹碱衍生物，优选具有如下化学结构式I-1～I-10所示的化合物：上述1-甲基-5-溴芦竹碱衍生物的制备方法，具体步骤如下化学反应方程式所示：以化学结构式1所示的1-甲基-5-溴吲哚为原料，与甲醛水溶液和二甲胺水溶液反应，生成如化学结构式2所示的1-甲基-5-溴芦竹碱中间产物，将该中间产物溶于甲醇中，加入无机酸或有机酸HX反应，制得如化学结构式通式Ⅰ所示的1-甲基-5-溴芦竹碱衍生物。上述1-甲基-5-溴芦竹碱衍生物的用途，用作抗植物病毒剂，所述1-甲基-5-溴芦竹碱衍生物为如下化学结构式I-1～I-10所示的化合物：所述植物病毒为烟草花叶病毒、辣椒病毒、水稻病毒、番茄病毒、甘薯病毒、马铃薯病毒、瓜类病毒及玉米矮花叶病毒。上述1-甲基-5-溴芦竹碱衍生物的用途，用作杀植物病原真菌剂，所述1-甲基-5-溴芦竹碱衍生物为如下化学结构式I-1～I-10所示的化合物：所述植物病原真菌为黄瓜枯萎菌、花生褐斑菌、苹果轮纹菌、番茄早疫菌、小麦赤霉菌、水稻恶苗真菌、油菜菌核菌、辣椒疫霉菌、小麦纹枯菌、玉米小斑菌、西瓜炭疽菌、马铃薯晚疫菌、水稻纹枯菌和黄瓜灰霉菌共14种植物病原真菌。上述1-甲基-5-溴芦竹碱衍生物的制备方法，其中所涉及的原料1-甲基-5-溴吲哚，甲醛水溶液、二甲胺水溶液、甲醇、无机酸或有机酸HX均由商购获得，化学反应工艺是本
的技术人员所能掌握的。本专利技术的有益效果是：与现有技术相比，本专利技术具有的突出的实质性特点和显著进步如下：(1)本专利技术首次合成了具有化学结构式通式Ⅰ所示的1-甲基-5-溴芦竹碱衍生物，尤其是具有化学结构式I-1～I-10所示的芦竹碱衍生物化合物，首次提供了这些化合物的制备方法，首次发现芦竹碱具备很好的抗植物病毒和病菌活性。(2)与现有技术“Olyaei(TetrahedronLett.2010,51,6086–6089.)和Ke(Eur.J.Med.Chem.2012,54,248–254.)分别报道的使用无溶剂、无催化剂一锅法合成含杂环芳胺的gramine类似物”相比，该现有技术采用文献报道的75℃或者80℃反应，原料始终不能完全转化，最关键的是后处理并不像上述文献中描述的析出固体，往往是黑色粘稠物黏在器壁上，后处理带来困难。本专利技术的显著进步是，采用80℃加料，90℃反应效果很好，且柱层析可以获得非常纯的产品。(3)与现有技术“2014年，ChinnaRa本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.1‑甲基‑5‑溴芦竹碱衍生物，其特征在于：具有如下化学结构式通式Ⅰ，

【技术特征摘要】
1.1-甲基-5-溴芦竹碱衍生物，其特征在于：具有如下化学结构式通式Ⅰ，上述化学结构式通式Ⅰ中，HX代表无机酸或有机酸，当HX代表无机酸时，为HCl、HBr、HI、H2SO4或H3PO4，当HX代表有机酸时，为二氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、草酸、己二酸、樟脑磺酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、反式阿魏酸、水杨酸、苹果酸、琥珀酸、对羟基苯甲酸、乳酸、咖啡酸、绿原酸、对氨基苯磺酸、5-磺基水杨酸、富马酸、葡萄糖酸、衣康酸或山梨酸。2.根据权利要求1所述1-甲基-5-溴芦竹碱衍生物，其特征在于：是具有如下化学结构式I-1～I-10所示的化合物：3.权利要求1所述1-甲基-5-溴芦竹碱衍生物的制备方法，其特征在于：具体步骤如下化学反应方程式所示，以化学结构式1所示的1-甲基-5-溴吲哚为原料，与甲醛水溶液和二甲胺水溶液反应，生成如化学结构式2所示的1-甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：卢爱党，杨珊，王铁男，李红岩，汪清民，
申请(专利权)人：河北工业大学，
类型：发明
国别省市：天津,12