一种1-甲基-3-氨基-4-芳巯基马来酰亚胺化合物及制备方法技术

本发明专利技术涉及一种1‑甲基‑3‑氨基‑4‑芳巯基马来酰亚胺化合物及制备方法，在有机溶剂中，氧气条件下，以碘苯、硫磺粉、N‑甲基马来酰亚胺和吗啡啉为反应原料，通过过渡金属铜催化的接力反应使得马来酰亚胺的碳碳双键同时发生氧化偶联反应得到1‑甲基‑3‑吗啡啉基‑4‑苯巯基马来酰亚胺化合物。所述方法反应条件简单、产物的产率和纯度高，为3‑氨基‑4‑芳巯基马来酰亚胺化合物的制备开拓了新的合成路线和方法，具有良好的应用潜力和研究价值。

A 1-methyl-3-amino-4-aromatic mercapto-maleimide compound and its preparation method

The present invention relates to a 1 methyl 3 amino 4 aromatic mercapto maleimide compound and its preparation method. In organic solvents, under oxygen conditions, using iodobenzene, sulfur powder, N methyl maleimide and morpholine as raw materials, the carbon-carbon double bond of maleimide can be oxidized simultaneously through the reaction catalyzed by transition copper to obtain 1 methyl 3. Morphinoline 4 phenylmercapto maleimide compound. The method has simple reaction conditions, high yield and purity. It opens up a new synthetic route and method for the preparation of 3 amino 4 aryl mercapto maleimide compounds, and has good application potential and research value.

【技术实现步骤摘要】
一种1-甲基-3-氨基-4-芳巯基马来酰亚胺化合物及制备方法
本专利技术属于有机化合物合成
，尤其是涉及一种1-甲基-3-氨基-4-芳巯基马来酰亚胺化合物及制备方法。
技术介绍
马来酰亚胺作为一类重要的酰胺类化合物，广泛存在于天然产物、生物活性分子以及临床药物分子中，并且母体结构还可以通过各种转换反应制备琥珀酰亚胺、吡咯烷、内酰亚胺等衍生物，因此，基于马来酰亚胺化合物不同领域的应用，如何高效绿色地合成具有马来酰亚胺骨架的衍生物一直是有机化学家追求的目标。例如：中山大学的蒋先兴教授利用有机碱催化剂，以1，4-二硫-2，5-二醇和马来酰亚胺为底物，通过非对映选择串联Michael-Aldol[3+2]环化反应制备具有四氢噻吩骨架结构的手性并杂环类化合物(DiastereoselectiveSynthesisofBiheterocyclicTetrahydrothiopheneDerivativesviaBase-CatalyzedCascadeMichael-Aldol[3+2]Annulationof1，4-Dithiane-2，5-diolwithMaleimides，J.Org.Chem.，2015，80，6870-6874)，通过药理活性研究发现此类化合物同时具有很好的生物和药物活性；2008年，A.Yu.Simonov等人报道了(Synthesisof4_substituted3-[3-(dialkylaminomethyl)indol-1-yl]maleimidesandstudyoftheirabilitytoinhibitproteinkinaseCα，preventdevelopmentofmultipledrugresistanceoftumorcellsandcytotoxicity，Russ.Chem.Bull.2008，57，2011-2020；)，利用3-氨基-4-芳巯基马来酰亚胺可以抑制蛋白激酶，防止多重的发展肿瘤细胞耐药及细胞毒性。正是由于含有马来酰亚胺结构的化合物如此重要，人们对其合成开展了大量研究，尤其是对3-氨基-4-芳巯基马来酰亚胺化合物的合成，目前已经探索了多条合成路线和方法：2002年，Dubinina，G.G.等人报道了(Reactionsof3，4-dichloromaleimideswithN-andS-nucleophiles，UkrainskiiKhimicheskiiZhurnal，68，47-51；2002)，利用3，4-二氯马来酰亚胺、芳胺和硫酚在三乙胺条件下回流得到3-氨基-4-芳巯基马来酰亚胺化合物，然而该反应需要价格昂贵的3，4-二氯马来酰亚胺作为原料，甚至使用恶臭的硫酚容易造成环境污染，反应式如下：2018年，东华大学的赵圣印教授等人报道了(Three-ComponentCouplingReactionsofMaleimides，Thiols，andAmines：One-StepConstructionof3，4-Heteroatom-functionalizedMaleimidesbyCopper-CatalyzedC(sp2)-HThioamination，AdvancedSynthesis&Catalysis，2018，360，173-179；)，利用过渡金属铜/氧气催化马来酰亚胺、芳胺和硫酚的三组分串联反应实现3-氨基-4-芳巯基马来酰亚胺目标化合物的制备，使用恶臭的硫酚容易造成环境污染，反应式如下：如上述可见，虽然现有技术中存在多种合成3-氨基-4-芳巯基马来酰亚胺化合物的制备方法，但这些方法大多存在着原料价格昂贵、对环境不友好等诸多缺点。因此，对于简便、易于处理、底物廉价易得的原料来制备3-氨基-4-芳巯基马来酰亚胺化合物显得尤为重要，尤其是利用碘苯、硫磺粉、N-甲基马来酰亚胺和吗啡啉的四组分串联反应合成1-甲基-3-吗啡啉基-4-苯巯基马来酰亚胺化合物，至今未曾报道，仍存在继续进行研究和探索的必要，这也是本专利技术得以完成的基础和动力所在。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是1-甲基-3-吗啡啉基-4-苯巯基马来酰亚胺化合物的制备方法的合成路线问题。为解决以上技术问题，本专利技术提供下述技术方案：一种3-氨基-4-芳巯基马来酰亚胺化合物的制备方法，在有机溶剂中，氧气条件下，以具有如式(I)所示结构的碘苯、式(II)所示结构的硫磺、式(III)所示结构的N-甲基马来酰亚胺和式(IV)结构所示的吗啡啉为反应原料，在过渡金属铜催化作用下，通过N-甲基马来酰亚胺结构中的碳碳双键的氧化偶联反应得到式(V)所示结构的1-甲基-3-吗啡啉基-4-苯巯基马来酰亚胺化合物。上述的反应过程，可用下述的反应式表示：所述(I)所示结构的碘苯、式(II)所示结构的硫磺、式(III)所示结构的N-甲基马来酰亚胺和式(IV)结构所示的吗啡啉的摩尔比为6∶6∶2∶3。(1)过渡金属催化剂铜本专利技术中的过渡金属催化剂铜是醋酸铜、氯化铜、溴化铜或碘化亚铜，优选为碘化亚铜，以摩尔量计，所述碘化亚铜的用量与所述式(II)用量比为0.1∶1-0.3∶1，优选为0.1。(2)有机溶剂本专利技术中的反应溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、吡啶、1，4-二氧六烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃、乙醇、四氯化碳、氯仿、正丁醇中的至少一种，优选N，N-二甲基甲酰胺。(3)反应温度本专利技术的制备方法中，反应温度为120-140℃，非限定性地例如可为120℃、130℃和140℃，反应温度优选120℃。(4)反应时间在本专利技术的制备方法中，反应时间并无特别的限定，例如可通过液相色谱仪检测目标产物或原料的残留百分比而确定合适的反应时间，其通常为20-24小时，非限定性例如为20小时、21小时、22小时、23小时或24小时，反应时间优选24小时。(5)分离纯化对反应后所得的混合物可以进行进一步的分离纯化，已得到较纯的最终产品。本领域普通技术人员熟知分离纯化的方法，例如可以采用萃取、柱层析、蒸馏、过滤、离心、洗涤、分馏和吸附或者至少两种的组合等方法进行分离纯化，例如萃取、柱层析。当然如果需要也可以将获得的反应混合物直接引入到其他工序直接反应来生产其他产品。可选的，在引入到其他工序之前，可以对反应混合物进行预处理，例如，浓缩、萃取和减压蒸馏中的一种或多种实验操作，以得到粗产品或纯的产品，然后引入到其他工序。在一种优选的实施方式中，反应结束后的后处理步骤可为如下方法：反应结束后，将反应液冷却后加入乙酸乙酯稀释，将稀释后的溶液转移至分液漏斗中，用饱和食盐水萃取，分离出水相和有机相，再用乙酸乙酯萃取水相3次，合并有机相，加入5g无水硫酸钠，静止30min，每次用5mL乙酸乙酯洗涤滤饼共3次，然后旋掉溶剂，将浓缩物通过柱色谱分离(其中硅胶为300-400目硅胶)，以石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，收集洗脱液，浓缩后得到目标产物。本专利技术提供的1-甲基-3-吗啡啉基-4-苯巯基马来酰亚胺的制备方法具有如下有益效果：a)反应高效率、高收率、后处理简便；b)利用单质硫作为硫化试剂参与四组分的串联反应；本专利技术以以具有如式(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种1‑甲基‑3‑氨基‑4‑芳巯基马来酰亚胺化合物的制备方法，其特征在于，在有机溶剂中，氧气条件下，以具有如式(I)所示结构的碘苯、式(II)所示结构的硫磺、式(III)所示结构的N‑甲基马来酰亚胺和式(IV)结构所示的吗啡啉为反应原料，在过渡金属铜催化作用下，通过N‑甲基马来酰亚胺结构中的碳碳双键的氧化偶联反应得到式(V)所示结构的1‑甲基‑3‑吗啡啉基‑4‑苯巯基马来酰亚胺化合物。

【技术特征摘要】
1.一种1-甲基-3-氨基-4-芳巯基马来酰亚胺化合物的制备方法，其特征在于，在有机溶剂中，氧气条件下，以具有如式(I)所示结构的碘苯、式(II)所示结构的硫磺、式(III)所示结构的N-甲基马来酰亚胺和式(IV)结构所示的吗啡啉为反应原料，在过渡金属铜催化作用下，通过N-甲基马来酰亚胺结构中的碳碳双键的氧化偶联反应得到式(V)所示结构的1-甲基-3-吗啡啉基-4-苯巯基马来酰亚胺化合物。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述过渡金属催化剂铜是醋酸铜、氯化铜、溴化铜或碘化亚铜，优选为碘化亚铜。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、吡啶、1，4-二氧六烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃、乙醇、四氯化碳、氯仿、正丁醇中的至少一种，优选...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴戈，高雪，张婉君，
申请(专利权)人：温州医科大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33