一种阿尼西坦的催化合成方法技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，具体涉及一种阿尼西坦的催化合成方法。该催化合成方法包括以下步骤：向反应容器中加入有机溶剂，对甲氧基苯甲酸，2‑吡咯烷酮和硼酸类催化剂，反应完全，后处理，即得阿尼西坦。其中，硼酸类催化剂的催化效果显著，本身廉价易得，从而具有很高的经济效益；所述催化合成方法的原子利用率高，其所生成的副产物为水，对环境无污染；所述催化合成方法易于操作，反应收率及产物纯度高。总之，本发明专利技术所提供的阿尼西坦的催化合成方法采用了一种绿色环保的制备工艺，成本低廉，特别适于大规模工业化生产，因此，具有广阔的应用前景与不错的市场潜力。

Catalytic synthesis of anisetam

The invention belongs to the technical field of drug synthesis, in particular to a catalytic synthesis method of anisetam. The catalytic synthesis method includes the following steps: adding organic solvent to the reaction vessel, p-methoxybenzoic acid, 2 pyrrolidone and boric acid catalysts, the reaction is complete, and aniracetam is obtained after treatment. Among them, the catalytic effect of boric acid catalysts is remarkable, which is cheap and easy to obtain, thus having high economic benefits; the atomic utilization rate of the catalytic synthesis method is high, and the byproduct produced by the method is water, which is not polluted to the environment; the catalytic synthesis method is easy to operate, and the reaction yield and product purity are high. In a word, the catalytic synthesis method of aniracetam provided by the invention adopts a green and environmental protection preparation process with low cost and is especially suitable for large-scale industrial production, so it has broad application prospects and good market potential.

【技术实现步骤摘要】
一种阿尼西坦的催化合成方法
本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种阿尼西坦的催化合成方法。
技术介绍
阿尼西坦(aniracetam，阿尼西坦)，化学名为1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-吡咯烷酮，是一种γ-内酰胺类脑功能改善药，临床上主要用于治疗脑血管病后遗症。此外，阿尼西坦可作为老年痴呆症的有效治疗药物，该药能够提高患者脑内乙酰胆碱水平，有利于胆碱能神经的传递，具有见效快、毒性低的特点(西北药学杂志，2014，29(1)，67-69)。现有技术中提供了阿尼西坦的合成工艺，例如，美国专利US4369139报道了多种合成路线。例如，2-吡咯烷酮和对甲氧基苯甲酰氯在碱存在下，反应得阿尼西坦：又如，对甲氧基苯甲酸先与氯化亚砜反应，生成对甲氧基苯甲酰氯(收率90％)；然后，对甲氧基苯甲酰氯先和4-氨基丁酸在氢氧化钠的水溶液中且于三乙基苄铵盐(TEBA)的存在下反应，生成4-(4-甲氧基苯甲酰基)氨基丁酸(收率69.4％)，接着在甲苯中，于二氯亚砜存在下发生环合反应，得阿尼西坦；上述合成路线如下所示：又如，2-吡咯烷酮和三乙胺混合，在0～10℃滴加三甲基氯硅烷；加毕，室温反应2h；接着，加入对甲氧基苯甲酰氯的二氧六环溶液，在40℃下搅拌2h，制得阿尼西坦；上述合成路线如下所示：此外，中国专利申请CN107840816报道了二氧化硅催化一步合成阿尼西坦的方法，但是其中所使用的催化剂用量过大，且分离纯化困难，因此并不适于大规模工业化生产。中国专利申请CN107840816所披露的制备方法如下式所示：并且，本申请的专利技术人依据现有技术中所提供的方法用于制备阿尼西坦，通过实验反复验证后，发现现有技术中所提供的制备方法往往存在着以下技术缺陷：产物产率低，分离纯化困难，反应时间较长，环境污染较为严重等。因此，研发出一种阿尼西坦的新合成方法，是本领域研发人员当前的研究重点与难点之一。
技术实现思路
为了克服现有技术中存在的缺陷与不足，本专利技术旨在提供一种阿尼西坦的绿色合成工艺，该合成工艺巧妙利用合适的催化剂，采用一步反应即得产物，从而表现出原子利用率高，绿色环保，反应收率及产物纯度高，成本低廉，利于实现工业化等特点。具体地，本专利技术提供了一种阿尼西坦的催化合成方法，其合成路线如下所示：并且，所述催化合成方法包括以下步骤：向反应容器中加入有机溶剂，对甲氧基苯甲酸，2-吡咯烷酮和硼酸类催化剂，反应完全，后处理，即得阿尼西坦；其中，所述硼酸类催化剂选自以下任一种：硼酸，硼酸酐，R-B(OH)2，Ar-B(OH)2；其中，R选自C1～C20的链烷基；Ar选自以下任一种：有取代或无取代的苯基，有取代或无取代的萘基，有取代或无取代的氮杂苯基，有取代或无取代的氮杂萘基。优选地，在上述催化合成方法中，Ar的结构式如下：其中，R1～R5各自独立地选自：H，硝基，氰基，卤素，C1～C20的卤代链烷基。其中，卤素选自氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)；其中，卤代链烷基例如为三氟甲基，五氟乙基，三氯乙基，溴丙基。进一步优选地，在上述催化合成方法中，所述硼酸类催化剂选自以下任一种：苯硼酸，4-氟苯硼酸，3,4,5-三氟苯硼酸，3,5-二(三氟甲基)苯硼酸，3-硝基苯硼酸。在此基础上，所述硼酸类催化剂更进一步优选自苯硼酸，3,4,5-三氟苯硼酸，3,5-二(三氟甲基)苯硼酸中的任一种。优选地，在上述催化合成方法中，Ar的结构式如下：其中，R7～R9各自独立地选自：H，硝基，氰基，卤素，C1～C20的卤代链烷基。其中，卤素选自氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)；其中，卤代链烷基例如为三氟甲基，五氟乙基，三氯乙基，溴丙基。进一步优选地，在上述催化合成方法中，所述硼酸类催化剂选自以下任一种：4-吡啶硼酸，2,3-二氯-4-吡啶硼酸，3-三氟甲基-4-吡啶硼酸，2-硝基-4-吡啶硼酸。在此基础上，所述硼酸类催化剂更进一步优选为4-吡啶硼酸。优选地，在上述催化合成方法中，所述有机溶剂选自以下任一种或多种的组合：苯，甲苯，二甲苯，氯苯。进一步优选地，在上述催化合成方法中，所述有机溶剂为甲苯。优选地，在上述催化合成方法中，对甲氧基苯甲酸：2-吡咯烷酮：硼酸类催化剂的摩尔比为1：1：0.01～10。在此基础上，进一步优选地，对甲氧基苯甲酸：2-吡咯烷酮：硼酸类催化剂的摩尔比为1：1：0.5～5。优选地，在上述催化合成方法中，所述后处理之前持续的反应时间为0.5～48小时。并且，值得说明的是，在硼酸类催化剂的存在下，反应底物对甲氧基苯甲酸和2-吡咯烷酮可从0℃到加热回流条件下进行反应，优选在加热回流条件下进行反应。另外，在上述催化合成方法中，所述后处理是本领域技术人员根据本步反应机理与反应条件等能够作出的合适的后处理，该后处理操作旨在除去杂质与溶剂，并在一定程度上保证获得纯净的产物。优选地，在上述催化合成方法中，所述后处理包括以下步骤：冷却，初次过滤得固体滤饼，然后用乙醇溶解，并用活性炭脱色，趁热过滤后，冷却析晶，末次过滤，取滤饼，减压干燥。与现有技术中已公开的阿尼西坦的制备方法相比，本专利技术所提供的催化合成方法具有以下技术优势：首先，所述催化合成方法所采用的催化剂为硼酸类催化剂，其催化效果显著，能大幅度提高阿尼西坦的收率，并且硼酸类催化剂本身廉价易得，从而具有很高的经济效益。其次，所述催化合成方法的原子利用率高，其所生成的副产物为水，对环境无污染；所述催化合成方法易于操作，反应收率及产物纯度高。总之，本专利技术所述的阿尼西坦的催化合成方法采用了一种绿色环保的制备工艺，成本低廉，特别适于大规模工业化生产，因此，具有广阔的应用前景与不错的市场潜力。具体实施方式下面结合具体实施方式对本专利技术作进一步阐述，但本专利技术并不限于以下实施方式。根据本专利技术所提供的优选实施方式，阿尼西坦的催化合成方法按照以下步骤进行操作：向烧瓶中加入有机溶剂，对甲氧基苯甲酸，2-吡咯烷酮和硼酸类催化剂，加毕，加热回流，用回流脱水装置脱除生成的水，充分反应；冷却，初次过滤得固体滤饼，然后用乙醇溶解，并用活性炭脱色，趁热过滤后，冷却析晶，末次过滤，取滤饼，减压干燥即得到目标产物阿尼西坦。其中，所述硼酸类催化剂选自以下任一种：硼酸，硼酸酐，R-B(OH)2，Ar-B(OH)2；其中，R选自C1～C20的链烷基；Ar选自以下任一种：有取代或无取代的苯基，有取代或无取代的萘基，有取代或无取代的氮杂苯基，有取代或无取代的氮杂萘基。在一个优选实施例中，Ar的结构式如下：其中，R1～R5各自独立地选自：H，硝基，氰基，氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，三氟甲基，五氟乙基，三氯乙基，溴丙基。在一个进一步优选的实施例中，所述硼酸类催化剂选自以下任一种：苯硼酸，4-氟苯硼酸，3,4,5-三氟苯硼酸，3,5-二(三氟甲基)苯硼酸，3-硝基苯硼酸。在一个更进一步优选的实施例中，所述硼酸类催化剂选自以下任一种：苯硼酸，3,4,5-三氟苯硼酸，3,5-二(三氟甲基)苯硼酸。在一个优选实施例中，Ar的结构式如下：其中，R7～R9各自独立地选自：H，硝基，氰基，氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，三氟甲基，五氟乙基，三氯乙基，溴丙基。在一个进一步优选的实施例中，所述硼酸类催化剂选自以下任一种：4-吡啶硼酸，2,3-二氯-4-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿尼西坦的催化合成方法，其特征在于，其合成路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种阿尼西坦的催化合成方法，其特征在于，其合成路线如下：并且，所述催化合成方法包括以下步骤：向反应容器中加入有机溶剂，对甲氧基苯甲酸，2-吡咯烷酮和硼酸类催化剂，反应完全，后处理，即得阿尼西坦；其中，所述硼酸类催化剂选自以下任一种：硼酸，硼酸酐，R-B(OH)2，Ar-B(OH)2；其中，R选自C1～C20的链烷基；Ar选自以下任一种：有取代或无取代的苯基，有取代或无取代的萘基，有取代或无取代的氮杂苯基，有取代或无取代的氮杂萘基。2.根据权利要求1所述的阿尼西坦的催化合成方法，其特征在于，Ar的结构式如下：其中，R1～R5各自独立地选自：H，硝基，氰基，卤素，C1～C20的卤代链烷基。3.根据权利要求2所述的阿尼西坦的催化合成方法，其特征在于，所述硼酸类催化剂选自以下任一种：苯硼酸，4-氟苯硼酸，3,4,5-三氟苯硼酸，3,5-二(三氟甲基)苯硼酸，3-硝基苯硼酸。4.根据权利要求1所述的阿尼西坦的催化合成方法，其特征在于，Ar的结构式如下：其中，R7～R9各自独立...

【专利技术属性】
技术研发人员：李春成，朱宁，杨勤刚，
申请(专利权)人：上海昊航化工有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31