一种制备S-(-)-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸化合物的方法技术

本发明专利技术公开了一种S‑(‑)‑苯甲酰巯基‑2‑甲基丙酸化合物的合成方法，以式II所示的S‑(‑)‑3‑乙酰巯基‑2‑甲基丙酸为原料在反应溶剂中水解得到式III所示的S‑(‑)‑3‑巯基‑2‑甲基丙酸，再与苯甲酰氯缩合得到式I所示的S‑(‑)‑苯甲酰巯基‑2‑甲基丙酸。本发明专利技术方法操作简单，原辅料价廉易得；反应条件温和，产率高，质量高。

A Method for Preparing S-(-)-Benzoyl Mercapto-2-Methylpropionic Acid Compounds

【技术实现步骤摘要】
一种制备S-(-)-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸化合物的方法
本专利技术涉及一种制备佐芬普利中间体的合成方法。
技术介绍
佐芬普利是一种含有巯基的血管紧张素转化酶抑制剂，对治疗高血压、心力衰竭和急性心肌梗塞等症具有很好的疗效，其结构式如下所示：S-(-)-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸是佐芬普利的一个重要的中间体，其结构式如式I所示：迄今为止，关于制备S-(-)-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸的方法有以下两种方法：1.硫代苯甲酸先与2-甲基丙烯酸加成，再经过拆分得到S-(-)-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸，此法原料硫代苯甲酸价格昂贵，在制备过程副反应多，环境污染大；2、硫代乙酸先与2-甲基丙烯酸加成，然后水解，再与苯甲酰氯缩合，最后经过拆分得到S-(-)-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸，此法水解过程中副反应多，总收率低。鉴于上述存在的问题，开发一种操作简单、条件温和、副反应少、总收率高的合成路线来合成S-(-)-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸的方法是十分有必要的。
技术实现思路
本专利技术提供了一种新的S-(-)-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸的合成方法，包括以下步骤：(a)以式II所示的S-(-)-3-乙酰巯基-2-甲基丙酸为原料在反应溶剂中水解得到式III所示的S-(-)-3-巯基-2-甲基丙酸；(b)式III所示的S-(-)-3-巯基-2-甲基丙酸与苯甲酰氯缩合得到式I所示的S-(-)-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸；本专利技术方法的反应式如下所示：其中步骤(a)水解优选在碱和金属共同存在下进行。所述碱优选为无机碱，进一步优选为氢氧化钠，氢氧化钾。所述金属选自铜粉、铁粉、锌粉、铝粉、镍粉或钴粉中的一种或它们的任意混合物；进一步优选为锌粉。所述金属的质量用量为式II所示的S-(-)-3-乙酰巯基-2-甲基丙酸质量的0.5％～10％，优选为2％。所述步骤(a)的反应溶剂选自有机溶剂、水，或者它们的混合物，所述有机溶剂选自C1～C4的醇类、C6～C8烷烃、甲苯、乙酸乙酯中的一种或它们的任意混合物。所述反应溶剂进一步优选为水。步骤(a)所述反应溶剂的体积用量一般以式II所示的S-(-)-3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的质量计为1～10mL/g，优选2mL/g。步骤(b)所述苯甲酰氯的摩尔用量为式II所示的S-(-)-3-乙酰巯基-2-甲基丙酸摩尔量的100％～120％，优选为120％。步骤(b)反应结束后，再经后处理后，式I所示产物可以用适当的溶剂结晶出来，所述结晶溶剂选自乙酸乙酯、正庚烷或它们的溶合溶剂。所述结晶溶剂的体积用量一般以式II所示的S-(-)-3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的质量计为1～20mL/g，优选10mL/g。本专利技术提供S-(-)-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸化合物的合成方法操作简单、原料便宜，反应条件温和，产率高，质量高，副反应少、并实现在水中进行反应。本专利技术方法操作简单，原辅料价廉易得。具体实施方式下面通过具体实施例对本专利技术作进一步详细说明，实施例中所用原料均可市购。例1氮气保护下，在三口烧瓶中依次加入21.5g氢氧化钠、90mL饮用水和0.4g锌粉，降温至0℃，缓慢滴加20gS-(-)-3-乙酰巯基-2-甲基丙酸，保温反应3h。反应结束后，用浓盐酸调节pH至9.0。控制料液温度为15℃，滴加20g苯甲酰氯和36mL4mol/L的氢氧化钠水溶液。反应结束后用浓盐酸调节pH＝2.0，加入80mL乙酸乙酯提取，分层后，向乙酸乙酯层加入120mL正庚烷，搅拌析晶4h，过滤，烘干，得19.4gS-(-)-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸，收率：71.9％，HPLC：纯度：99.90％，光学纯度：99.2％。例2氮气保护下，在三口烧瓶中依次加入21.5g氢氧化钠、90mL饮用水和0.2g铝粉，降温至0℃，缓慢滴加20gS-(-)-3-乙酰巯基-2-甲基丙酸，保温反应3h。反应结束后，用浓盐酸调节pH至9.0。控制料液温度为15℃，滴加22g对甲苯甲酰氯和36mL4mol/L的氢氧化钠水溶液。反应结束后用浓盐酸调节pH＝2.0，加入80mL乙酸乙酯提取，分层后，向乙酸乙酯层加入120mL正庚烷，搅拌析晶4h，过滤，烘干，得19.2gS-(-)-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸，收率：66.7％，HPLC：纯度：99.0％，光学纯度：99.0％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I所示S‑(‑)‑苯甲酰巯基‑2‑甲基丙酸的合成方法，包括以下步骤：(a)以式II所示的S‑(‑)‑3‑乙酰巯基‑2‑甲基丙酸为原料在反应溶剂中水解得到式III所示的S‑(‑)‑3‑巯基‑2‑甲基丙酸；(b)式III所示的S‑(‑)‑3‑巯基‑2‑甲基丙酸与苯甲酰氯缩合得到式I所示的S‑(‑)‑苯甲酰巯基‑2‑甲基丙酸；反应式如下所示：

【技术特征摘要】
1.一种式I所示S-(-)-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸的合成方法，包括以下步骤：(a)以式II所示的S-(-)-3-乙酰巯基-2-甲基丙酸为原料在反应溶剂中水解得到式III所示的S-(-)-3-巯基-2-甲基丙酸；(b)式III所示的S-(-)-3-巯基-2-甲基丙酸与苯甲酰氯缩合得到式I所示的S-(-)-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸；反应式如下所示：2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)水解在碱和金属共同存在下进行。3.根据权利要求2所述的方法，其中碱为无机碱。4.根据权利要求3所述的方法，其中无机碱为氢氧化钠，氢氧化钾。5.根据权利要求2所述的方法，其中金属选自铜粉、铁粉、锌粉、铝粉、镍粉或钴粉中的一种或它们的任意混合物，优选为锌粉。6....

【专利技术属性】
技术研发人员：张剑，黄文锋，金磊，韩铮，郑国喜，
申请(专利权)人：浙江华海药业股份有限公司，浙江华海立诚药业有限公司，浙江华海天诚药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33