DP-IV抑制剂奥格列汀中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供了奥格列汀中间体的制备方法，包括，将原料A 2‑(2,5‑二氟苯基)‑2‑氧代乙基氨基甲酸烷基酯，与原料B烷基磺酸炔丙酯反应，得到产物C 1‑(2,5‑二氟苯基)‑1‑氧代戊‑4‑炔‑2‑基氨基甲酸烷基酯。本发明专利技术独辟蹊径，选特定的奥格列汀中间体作为攻关方向，提供了一种高效的工艺，一步反应收率可高达96％。

Preparation of Intermediate of DP-IV Inhibitor Oglitin

The present invention provides a preparation method of the intermediate of Oglietin, including reacting the raw material A 2 (2,5 difluorophenyl)2 oxyethyl carbamate with the raw material B alkyl sulfonate propynyl ester to obtain the product C 1 (2,5 difluorophenyl)1 pentyl oxide 4 alkyne 2 alkyl carbamate. The present invention has a unique path, chooses a specific Auglistine intermediate as the direction of tackling key problems, provides an efficient process, and the one-step reaction yield can be as high as 96%.

【技术实现步骤摘要】
DP-IV抑制剂奥格列汀中间体的制备方法
本专利技术涉及一种奥格列汀中间体的制备方法。
技术介绍
奥格列汀是一种新型二肽基肽酶-IV(DP-IV)抑制剂，可用于治疗2型糖尿病、肥胖和高血压。自Merck公开该药品以来，经全面检索，全球已有数十族专利披露了其合成工艺，有的需要许多合成步骤、使用相当昂贵的起始材料例如2,5-二氟苯甲醛或2-溴-1,4-二氟苯、制备Weinreb酰胺和使用羰基二咪唑(CDI)。有的反应特别耗时。CN105392772B公开了多种奥格列汀中间体及其进一步合成下游产物的工艺，但部分工艺存在收率不高等问题。
技术实现思路
本专利技术独辟蹊径，选特定的奥格列汀中间体作为攻关方向，提供了一种高效的工艺。为达到上述目的，本专利技术采用的技术方案为：一种奥格列汀中间体的制备方法，包括，将原料A2-(2,5-二氟苯基)-2-氧代乙基氨基甲酸烷基酯，与原料B烷基磺酸炔丙酯反应，得到产物C1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-炔-2-基氨基甲酸烷基酯。任选地，所述原料B为甲磺酸炔丙酯或乙磺酸炔丙酯。任选地，所述原料A为2-(2,5-二氟苯基)-2-氧代乙基氨基甲酸苄酯。任选地，所述原料A与原料B的摩尔比为1:1.1-1.3，如为1:1.2。任选地，所述反应在强碱存在下进行，所述强碱可为金属氢化物或醇金属，如为NaH或叔丁醇钾；强碱与原料A的摩尔比可为1.4:1。任选地，所述反应在有机溶剂中进行，如在非质子极性溶剂中进行，如DMF。任选地，所述反应的温度为-20℃-50℃，如为-10℃-10℃，优选为0℃左右。本专利技术的有益效果为：本专利技术选特定的奥格列汀中间体作为攻关方向，克服了一些技术偏见，最终筛选得到一种高效的制备方法，发现路线不仅可用，而且产物后处理简单，纯度好，摩尔收率更可高达96％。具体实施方式实施例1：向2-(2,5-二氟苯基)-2-氧代乙基氨基甲酸苄酯(0.1mmol)的二甲基甲酰胺(DMF)冰冷溶液中，添加NaH(0.14mmol)，溶液在冰浴下留置20分钟；继续向溶液添加乙磺酸炔丙酯(0.11mmol)，冰浴下搅拌混合物2h。加10ml水并用Et2O(3×5ml)萃取，所得有机相浓缩后，经硅胶层析(洗脱液为环己烷/醚)纯化，得到白色固体产物31.3mg，1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-炔-2-基氨基甲酸苄酯的摩尔收率为91％。1H-NMR(CDCl3)，δ：7.55-7.59(m,1H),7.23-7.39(m,6H),7.12-7.18(m,1H),6.03(d,1H),5.28-5.34(m,1H),5.14(s,2H),3.00(dm,1H),2.71(dm,,1H),2.00(t,1H)。实施例2：向2-(2,5-二氟苯基)-2-氧代乙基氨基甲酸苄酯(0.1mmol)的二甲基甲酰胺(DMF)冰冷溶液中，添加NaH(0.14mmol)，溶液在冰浴下留置20分钟；继续向溶液添加甲磺酸炔丙酯(0.11mmol)，冰浴下搅拌混合物2h。加10ml水并用Et2O(3×5ml)萃取，所得有机相浓缩后，经硅胶层析(洗脱液为环己烷/醚)纯化，得到白色固体产物27.9mg，1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-炔-2-基氨基甲酸苄酯的摩尔收率为81％。实施例3：向2-(2,5-二氟苯基)-2-氧代乙基氨基甲酸苄酯(0.1mmol)的二甲基甲酰胺(DMF)冰冷溶液中，添加NaH(0.14mmol)，溶液在冰浴下留置20分钟；继续向溶液添加乙磺酸炔丙酯(0.12mmol)，冰浴下搅拌混合物2h。加10ml水并用Et2O(3×5ml)萃取，所得有机相浓缩后，经硅胶层析(洗脱液为环己烷/醚)纯化，得到白色固体产物33.0mg，1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-炔-2-基氨基甲酸苄酯的摩尔收率为96％。实施例4：向2-(2,5-二氟苯基)-2-氧代乙基氨基甲酸苄酯(0.1mmol)的二甲基甲酰胺(DMF)冰冷溶液中，添加NaH(0.14mmol)，溶液在冰浴下留置20分钟；继续向溶液添加乙磺酸炔丙酯(0.13mmol)，冰浴下搅拌混合物2h。加10ml水并用Et2O(3×5ml)萃取，所得有机相浓缩后，经硅胶层析(洗脱液为环己烷/醚)纯化，得到白色固体产物31.7mg，1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-炔-2-基氨基甲酸苄酯的摩尔收率为92％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.奥格列汀中间体的制备方法，包括，将原料A 2‑(2,5‑二氟苯基)‑2‑氧代乙基氨基甲酸烷基酯，与原料B烷基磺酸炔丙酯反应，得到产物C 1‑(2,5‑二氟苯基)‑1‑氧代戊‑4‑炔‑2‑基氨基甲酸烷基酯。

【技术特征摘要】
1.奥格列汀中间体的制备方法，包括，将原料A2-(2,5-二氟苯基)-2-氧代乙基氨基甲酸烷基酯，与原料B烷基磺酸炔丙酯反应，得到产物C1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-炔-2-基氨基甲酸烷基酯。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述原料B为甲磺酸炔丙酯或乙磺酸炔丙酯。3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征是，所述原料A为2-(2,5-二氟苯基)-2-氧代乙基氨基甲酸苄酯。4.如任一在先权利要求所述的制备方法，其特征是，所述原料A与原料B的摩尔比为1:1.1-1.3。5.如权利要求4所述的制备方...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘岩，李苏颖，梁金英，安硕，黄丽珍，
申请(专利权)人：河南医学高等专科学校，
类型：发明
国别省市：河南,41