一种(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种(1R,3S)‑3‑氨基环戊醇盐酸盐的制备方法，该方法以手性羧酸与羟胺形成的酰胺作为手性源，在铜催化的氧化反应体系中快速得到手性的狄尔斯‑阿尔德反应产物，之后经过还原反应和碱性脱保护反应，以及酸化反应后得到目标产物。手性诱导试剂手性羧酸经简单酸化、萃取处理可回收再利用。这种(1R,3S)‑3‑氨基环戊醇盐酸盐的制备方法具有较高的操作安全性及较高的选择性，原料易得，成本较低，反应时间短和工艺流程简单等优点。

Preparation of (1R, 3S) -3-Aminocyclopentanol Hydrochloride

The invention discloses a preparation method of (1R, 3S) 3 aminocyclopentanol hydrochloride. The method uses amide formed by chiral carboxylic acid and hydroxylamine as chiral source to rapidly obtain chiral Diels Alder reaction products in copper catalyzed oxidation reaction system, and then obtains the target products through reduction reaction, alkaline deprotection reaction and acidification reaction. Chiral inducing reagent chiral carboxylic acid can be recovered and reused after simple acidification and extraction. The preparation method of (1R, 3S) 3 aminocyclopentanol hydrochloride has the advantages of high operational safety, high selectivity, easy availability of raw materials, low cost, short reaction time and simple process.

【技术实现步骤摘要】
一种(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐的制备方法
本专利技术涉及有机化学合成的
，尤其是涉及一种(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐的制备方法。
技术介绍
(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐是一种非常重要的医药中间体，全球每年的需求量都在10吨以上，且基本依赖国外厂商制造，国内目前还未见大规模生产的企业。在2018年2月，美国FDA正式批准了由吉利德科学公司开发的以商品名Biktary上市的一种治疗HIV病毒感染的新药。新药中的主要活性成分为Bictegravir，而(1R,3S)-3-氨基环戊醇恰巧是Bictegravir的重要手性中间体，是构成Bictegravir手性分子的唯一手性源。随着此新药的上市，市场上对于这一手性中间体的需求量必将进一步上升。目前，对于该关键手性中间体(1R,3S)-3-氨基环戊醇的主要合成方法有手性底物法，其过程是将光学纯的(-)-Vince内酰胺在铂、铑或钯等贵金属催化剂作用下氢化还原双键，然后再保护酰胺键上氮原子，之后用格氏试剂开环。开环后的中间产物再用过氧化氢、叔丁基过氧化氢或间氯过氧苯甲酸等氧化剂进行Baeyer-Villiger氧化重排反应。重排后的产物再脱去氨基上的保护基团得到最终产物，该方法需要使用昂贵的、没有大量供应的起始物料，步骤冗长，成本过高，不利于大规模工业生产。除了上述方法外，专利CN102633657有报导将羟胺用氯甲酸苄酯保护，然后再与环戊二烯混合，在高碘酸钠氧化剂的作用下，发生狄尔斯-阿尔德反应得到环加成中间体。此中间体经一步反应即可完成双键还原、开环、去保护得到消旋体。然而该专利仅仅报导了消旋体的合成方法，不能得到光学活性的产品。而且高碘酸钠价格昂贵，使得成本控制较难。此外，还有专利CN106470975报导了使用扁桃酸拆分或者脂肪酶拆分的方案，但该专利中消旋体的合成采用低效率的方法合成，而且拆分需要丢弃一半以上的产品，使得产品成本较高。综上所述，尽管目前已公开了如上所述的一些制备(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐的方法，但其生产成本都较高，工业化前景低，仍需开发新的工艺路线来进一步降低药物生产成本。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供了一种(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐的制备方法，该制备方法从简单、廉价的物料出发，设计了一条采用手性诱导的不对称合成路线，得到目标产物(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐。本专利技术是通过以下技术方案进行实现的：一种(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐的制备方法，以手性羧酸与羟胺形成的酰胺作为手性源，在铜催化的氧化反应体系中快速得到手性的狄尔斯-阿尔德反应产物，之后经过还原反应和脱保护反应，以及酸化反应后得到目标产物。该制备方法高效地控制了手性中心的产生，成本大大降低，光学纯度高。作为本专利技术的技术方案的进一步描述，一种(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐的制备方法，具体包括以下步骤：S1.手性羧酸与盐酸羟胺反应，制备得到手性羧酸保护的羟胺；S2.将新制的环戊二烯与所述的手性羧酸保护的羟胺混合，并在氯化亚铜-含氮配体-空气的体系中，发生狄尔斯-阿尔德反应，得到中间产物Ⅰ；S3.所述中间产物Ⅰ在钯碳-氢气体系中，一步完成双键还原与氮-氧键还原断裂反应，得到中间产物Ⅱ；S4.所述中间产物Ⅱ在碱性条件下脱保护，得到目标构型(1R,3S)-3-氨基环戊醇；之后用盐酸-甲醇溶液酸化，得到目标产物(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐。在本专利技术中，(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐的合成路线如下所示：作为本专利技术的技术方案的进一步描述，所述手性羧酸具有以下结构式：，其中，R1和R2为不同的基团。作为本专利技术的技术方案的进一步描述，所述手性羧酸包括R-扁桃酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸或L-缬氨酸。作为本专利技术的技术方案的进一步描述，所述含氮配体包括吡啶、噁唑啉或二甲基乙二胺。作为本专利技术的技术方案的进一步描述，在S1中，手性羧酸与盐酸羟胺的摩尔比为(1~1.5)：(1.5~2.5)。作为本专利技术的技术方案的进一步描述，在S2中，所述手性羧酸保护的羟胺、环戊二烯、氯化亚铜和含氮配体的摩尔比为(1~1.5)：(2~2.5)：(0.1~0.2)：(0.05~0.1)。作为本专利技术的技术方案的进一步描述，在S3中，钯碳的用量为中间产物Ⅰ质量的2%~6%。作为本专利技术的技术方案的进一步描述，在S3中，钯碳-氢气体系的反应温度为50-60℃。作为本专利技术的技术方案的进一步描述，所述中间产物Ⅰ为手性桥环化合物。基于上述的技术方案，本专利技术具有的技术效果为：（1）本专利技术提供的(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐的制备方法，采用廉价的手性羧酸作为手性诱导基团，效率高、成本低。（2）本专利技术的(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐的制备方法，狄尔斯-阿尔德反应在氯化亚铜-含氮配体-空气的体系中进行，反应过程中氧化羟胺生产亚硝基，从而避免使用价格较高的高碘酸钠，成本优势明显。（3）本专利技术提供的(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐的制备方法，通过以原料手性羧酸与羟胺形成的酰胺作为手性源，采用铜催化的氧化反应体系快速得到手性的杂狄尔斯-阿尔德反应产物，随后进行还原、脱保护反应，可高效地控制了手性中心的产生，成本大大降低，光学纯度高。在反应过程中，有效地改善了单程转化率，而且操作控制方便，对设备无特殊要求，反应效率高，适合规模化大生产推广。具体实施方式为了便于理解本专利技术，下面将结合具体的实施例对本专利技术进行更全面的描述。本专利技术给出了的较佳实施方式。但是，本专利技术可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本专利技术的公开内容理解的更加透彻全面。除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本专利技术的
的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本专利技术的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施方式的目的，不是旨在于限制本专利技术。实施例1以R-扁桃酸为起始物料制备(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐第一步：R-扁桃酸保护的羟胺的制备将R-扁桃酸（21.0g，0.14mol）与无水乙醇（100mL）混合于250mL单口圆底烧瓶中，再加入浓硫酸催化剂（3.0mL）；然后整个体系回流反应4小时，减压旋蒸除去有机溶剂，然后将残留物溶于二氯甲烷（200mL）中，依次经过饱和NaHCO3洗涤、食盐水洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤、旋干得23g无色油状物：R-扁桃酸乙酯。在另一反应瓶中，加入盐酸羟胺（19g，0.27mol）与无水甲醇（100mL），然后向此混合液中滴加氢氧化钾（25g，0.45mol）的甲醇（80mL）溶液，产生大量白色固体；过滤，除去白色固体，然后将滤液冰浴冷却备用，将前面制备的R-扁桃酸乙酯加入到羟胺的甲醇溶液中；室温搅拌过夜，减压旋蒸除去溶剂，加入水（150mL）溶解，乙酸乙酯洗涤，水相再用稀盐酸酸化至弱酸性；再将溶液减压旋干得白色固体，此粗产品再经甲醇重结晶得19.0g产品：手性羧酸保护的羟胺，收率约88.0%。第二步：经狄尔斯-阿尔德反应得到的中间产物Ⅰ的制备将氯化亚铜（1.0g，0.01mol，0.2equiv.）和吡啶（0.2mL，2.5mmol，0.05eq本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种(1R,3S)‑3‑氨基环戊醇盐酸盐的制备方法，其特征在于，以手性羧酸与羟胺形成的酰胺作为手性源，在铜催化的氧化反应体系中快速得到手性的狄尔斯‑阿尔德反应产物，之后经过还原反应和脱保护反应，以及酸化反应后得到目标产物。

【技术特征摘要】
1.一种(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐的制备方法，其特征在于，以手性羧酸与羟胺形成的酰胺作为手性源，在铜催化的氧化反应体系中快速得到手性的狄尔斯-阿尔德反应产物，之后经过还原反应和脱保护反应，以及酸化反应后得到目标产物。2.根据权利要求1所述的(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1.手性羧酸与盐酸羟胺反应，制备得到手性羧酸保护的羟胺；S2.将新制的环戊二烯与所述的手性羧酸保护的羟胺混合，并在氯化亚铜-含氮配体-空气的体系中，发生狄尔斯-阿尔德反应，得到中间产物Ⅰ；S3.所述中间产物Ⅰ在钯碳-氢气体系中，一步完成双键还原与氮-氧键还原断裂反应，得到中间产物Ⅱ；S4.所述中间产物Ⅱ在碱性条件下脱保护，得到目标构型(1R,3S)-3-氨基环戊醇；之后用盐酸-甲醇溶液酸化，得到目标产物(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐。3.根据权利要求2所述的(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述手性羧酸具有以下结构式：，其中，R1和R2为不同的基团。4.根据权利要求3所述的(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐的制备方法，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：周章涛，叶伟平，费安杰，王杨，钱仲雯，周杏宝，
申请(专利权)人：广东莱佛士制药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44