依拉戈利及其钠盐的中间体及其盐的制备方法和应用技术

本发明专利技术申请依拉戈利及其钠盐的中间体及其盐的制备方法和应用，涉及医药品中间体及其制备方法和应用。本发明专利技术提供所提供工艺内容该盐型制备工艺简单，成本低廉，环境友好。对于依拉戈利及其中间体的纯化提供了新的方法可以有效控制药物活性成分中的杂质含量，所得成盐后的化合物，稳定性更好，便于保存。

Preparation and Application of Intermediates and Salts of Iragoli and Its Sodium Salts

The invention applies for the preparation method and application of the intermediate of ilagori and its sodium salt, and relates to the pharmaceutical intermediate, the preparation method and the application thereof. The invention provides the process content provided by the invention, which has the advantages of simple preparation process, low cost and environmental friendliness. It provides a new method for the purification of iragoli and its intermediates, which can effectively control the content of impurities in the active ingredients of drugs. The obtained compounds are more stable and easy to preserve after salt formation.

【技术实现步骤摘要】
依拉戈利及其钠盐的中间体及其盐的制备方法和应用
专利技术涉及医药品中间体及其制备方法和应用。
技术介绍
子宫内膜异位症（endometriosis，EMS）是指内膜细胞种植在不正常的位置而形成的一种女性常见妇科疾病，是一种雌激素相关性疾病。内膜细胞本该生长在子宫腔内，但由于子宫腔通过输卵管与卵巢、盆腔相通，因此使得内膜细胞可经输卵管进入卵巢、盆腔及子宫邻近区域异位生长。目前，复方口服避孕药（COC）、非甾体类抗炎药（NSAIDs）是目前子宫内膜异位症治疗的一线用药。对结合临床症状考虑诊断子宫内膜异位症的患者，并非必须进行手术检查，可直接经验给药。如果一线用药无法有效缓解疼痛症状，推荐进行腹腔镜检查后启动二线治疗方案15-17。目前二线用药方案包括如GnRH激动剂（GnRHa），GnRH拮抗剂（GnRHant）等。有研究认为，子宫内膜异位症患者的一线治疗用药复合口服避孕药（Combinedhormonalcontraceptives，COCs）和非甾体类抗炎药（NSAIDs）联用可明确缓解疼痛症状，但NSAIDs副作用相对较多。依拉戈利钠盐是由艾伯维（AbbVie）公司和NeurocrineBiosciences公司联合开发的用于治疗子宫内膜异位症的新药，依拉戈利钠盐是一种新型的GnRH拮抗剂，并且是一种口服制剂。依拉戈利钠盐通过改变垂体的GnRH抑制水平来改变对雌激素水平的影响。通过这种方法，依拉戈利钠盐将提供某些疾病的治疗条件，如子宫内膜异位症和子宫肌瘤相关的疼痛缓解，而不需要再主动控制骨质流失，能够减少副作用的产生，各项临床结果也证实了这些优势的存在。美国食品和药物管理局（FDA）已于2018年7月23日批准了妇科药物依拉戈利钠盐治疗子宫内膜异位症相关疼痛的上市申请。它是近十年来美国食品药品监督管理局批准的用于子宫内膜异位症治疗的首个口服药物。依拉戈利由于其非肽类的小分子的特性以及口服优势等被作为第二代促性腺激素释放激素拮抗剂进行上市。该化合物的化学名称为4-[[(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-3,6-二氢-4-甲基-2,6-二氧代-1(2H)-嘧啶基]-1-苯乙基]氨基]丁酸钠，结构如下所示：其公布的合成方法可见专利CN100424078C和US8765948B2，该路线中一个重要的中间体是化合物5。将化合物7以四氢呋喃为溶剂，BH3作为还原剂，在60°C下反应16h，后处理得到化合物5；然后以化合物5为起始原料，通过多步取代，偶联和水解反应，得到目标产物依拉戈利钠盐。具体合成路线如下所示：上述专利中的合成方法，其使用的原料为2-氟-6-（三氟甲基）苯甲腈，价格较贵，不利于放大生产。专利申请CN107935863A公布了一种制备化合物5的方法，具体合成路线如下，该专利申请第一步反应使用二异丙醇胺作为辅助试剂。目前已有制备化合物5的方法主要存在如下问题：1.使用硼烷类还原剂或Zn粉等，安全性较差；2.采用分步合成法，对化合物2实施分离，由于化合物2的沸点很低，分离过程容易造成较大的损失。3.化合物3直接通过催化氢化合成化合物5，易导致杂质A和杂质B的生成。在本专利技术人此前的专利申请文件201810941650.4中，通过研究发现，加入Boc酸酐，在催化氢化的条件下，合成化合物4，再经过脱除Boc保护，得到化合物5或其盐，该方法反应条件温和，不实施中间体2的分离，同时化合物5中可以有效的控制杂质A和杂质B。关于依拉戈利钠的合成，目前已有报导中，最后一步反应主要经过依拉戈利乙酯的酯水解反应然后制备得到钠盐。依拉戈利乙酯的熔点较低，很难进行结晶操作，对其进行纯化存在较大的难度。工艺专利WO2009/062087中，对依拉戈利乙酯的纯化是通过柱层析来进行的，放大困难，限制了其工业化生产，得到的依拉戈利乙酯直接进行后续反应，不利于原料药质量及生产过程控制，对其的存贮，运输等都存在一定的困难。依拉戈利乙酯由于其结构的特殊性，比较容易发生分子内的胺酯交换反应，生成内酰胺结构的杂质化合物Y。依拉戈利是一个游离的羧酸，专利WO2009/062087中，公布了依拉戈利为白色固体，为无定型。在研究中发现，游离态的依拉戈利，由于分子中有裸露的氨基和羧基，其分子很容易发生分子内的关环，得到一个内酰胺结构的化合物Y。因此，依拉戈利游离酸不稳定，不利于保存。多盐型、晶型现象在药物中广泛存在。同一药物的不同晶型、盐型在溶解度、稳定性等方面有显著的差异，从而对药物的稳定性、生物利用度、疗效和安全性产生影响。在药物的研发过程中对化合物的晶型或盐型进行开发，是重要的研究工作之一。专利EP3388421A1，报道了依拉戈利的硫酸盐和盐酸盐，可以改观游离态依拉戈利的易潮解及吸水性，更加利于保存。对于其他盐型的开发，同样具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术目的之一，提供一种与合成依拉戈利钠中间体相关的杂质，所述杂质具有式B结构或其盐。在本专利技术人此前的专利申请文件201810941650.4中，报道了一种制备化合物5或其盐的新方法，通过该方法制备的化合物5或其盐，可有效的抑制杂质A的生成，同时可以有效的控制杂质B的生成，杂质B和化合物5结构相似，杂质B及其反应产物在合成路线的每一步反应中伴随产生并传导至最终产品中，导致最终产品中杂质X或其盐的含量无法通过常规纯化手段进行去除。因此本工艺路线的最终产品中的杂质X或其盐含量控制对于路线的实用性至关重要，若无法控制杂质X或其盐的含量则工艺路线无法用于原料药生产。通过下面路线从化合物5合成依拉戈利钠，如果中间体C中杂质C’的含量较高，该杂质由化合物5中杂质B传导而来。我们可以发现，在后续的每一步反应中，该杂质会同步传导至最终产品依拉戈利钠中，整个工艺对该杂质无去除效果。因此，在化合物5中如何控制杂质B的含量是一个关键的问题。本专利技术通过控制化合物5中杂质B的含量则可以有效控制杂质X或其盐在依拉戈利钠原料药中的含量，从而提高原料药的品质。与现有技术相比，本申请用于合成依拉戈利及其钠盐的中间体方法具有以下益处：1.反应条件温和，不需要使用硼烷类还原剂或Zn粉等易爆类还原剂，环境友好安全；2.有效控制产品中的杂质生成，杂质A和杂质B明显减少，产品品质高；本专利技术所述的依拉戈利乙酯硫酸盐、依拉戈利磷酸盐的优势形态，其XRPD谱图分别如图1和图2所示，可以看出该优势形态符合本领域对于无定型的定义，因此所述硫酸盐、磷酸盐为无定型。本专利技术另一目的提供一种依拉戈利乙酯的硫酸盐的合成方案，其合成路线如下：依拉戈利乙酯在有机溶剂中与硫酸反应，生成依拉戈利乙酯硫酸盐。反应中使用的有机溶剂为醋酸异丙酯，四氢呋喃，乙酸乙酯，甲苯，1,4-二氧六环，正庚烷等其中的一种或多种，优选的为乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂，更优选的，其比例为1：1。本专利技术提供的依拉戈利乙酯硫酸盐型，其XRPD图谱如附图1所示。本专利技术目的另一目的是提供一种依拉戈利磷酸盐的合成方案，其合成路线如下：依拉戈利在有机溶剂中与磷酸反应，生成依拉戈利磷酸盐。反应中使用的有机溶剂为醋酸异丙酯，四氢呋喃，乙酸乙酯，甲苯，1,4-二氧六环，甲基四氢呋喃等其中的一种或多种，优选的为乙酸乙酯。本专利技术提供的依拉戈利磷酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种包含式B化合物或其盐的化合物5或其盐的混合物，其中式B化合物或其盐所占的质量百分比小于等于0.15%，

【技术特征摘要】
1.一种包含式B化合物或其盐的化合物5或其盐的混合物，其中式B化合物或其盐所占的质量百分比小于等于0.15%，。2.如权利要求1所述混合物，其中式B化合物或其盐所占的质量百分比小于等于0.10%。3.如权利要求1所述混合物，其中式B化合物或其盐所占的质量百分比由高效液相色谱、核磁共振氢谱、质谱或红外等物质鉴定方法测试确认。4.一种包含式X化合物或其盐的依拉戈利或其盐的混合物，其中式X化合物或其盐所占的质量百分比小于等于0.15%，。5.如权利要求4所述混合物，其中式X化合物或其盐所占的质量百分比小于等于0.10%。6.如权利要求4所述混合物，其中式X化合物或其盐所占的质量百分比由高效液相色谱、核磁共振氢谱、质谱或红外等物质鉴定方法测试确认。7.一种化合物或其盐，所述化合物具有式X的结构，。8.一种包含式Y化合物的依拉戈利或其盐的混合物，其中式Y化合物所占的质量百分比小于等于0.15%,。9.一种依拉戈利乙酯硫酸盐，。10.根据权利要求9，所述的依拉戈利乙酯硫酸盐优势形态的XRPD谱图未体现出尖锐的吸收峰。11.根据权利要求10所述化合物的优势形态，其特征在于所述化合物依拉戈利乙酯硫...

【专利技术属性】
技术研发人员：李丕旭，王鹏，杨海龙，
申请(专利权)人：苏州鹏旭医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32