一种酮基布洛芬中间体及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及医药合成领域，具体涉及一种酮基布洛芬中间体及其制备方法和应用。本发明专利技术以对或邻硝基卤苯或其混合物为原料，先与苯乙腈经狄尔斯‑阿尔德反应形成异恶唑化合物，后依次经氧化反应，取代反应，还原反应，脱氨基，脱酯基和酸性水解反应制备得到酮洛芬。反应式如下：

A ketoprofen intermediate and its preparation method and Application

The invention relates to the field of pharmaceutical synthesis, in particular to a ketoprofen intermediate, a preparation method and application thereof. The invention takes p or o-nitrohalogenated benzene or its mixture as raw material, first reacts with phenylacetonitrile to form isoxazole compound through Deals-Alder reaction, then successively through oxidation reaction, substitution reaction, reduction reaction, deamination, deesterification and acid hydrolysis reaction to prepare ketoprofen. The reaction formulas are as follows:

【技术实现步骤摘要】
一种酮基布洛芬中间体及其制备方法和应用
本专利技术涉及医药合成领域，具体涉及一种酮基布洛芬中间体及其制备方法和应用。
技术介绍
酮基布洛芬(Ketoprofen)，别名“酮洛芬”，最早在1973年上市于法国，而后在80年代正式进入中国，现在已研发出口服片剂、贴片、膜片等多种剂型，并在国内外得到了广泛的应用。该药物为非甾体类消炎镇痛药，具有抗炎、解热、镇痛的作用，主要用于治疗类风湿性关节炎、风湿性关节炎、骨关节炎、关节强硬性脊椎炎及痛风等。其镇痛作用优于同类药物且维持时间长。其毒副作用小，不良反应一般为肠、胃部不适或皮疹、头痛、耳鸣。酮基布洛芬的化学名称为3-苯甲酰基-α-甲基苯乙酸，结构式如下：在现有技术中，主要有如下4种常用的制备酮基布洛芬的方法：1.以3-甲基苯甲酸为原料经6步反应制备酮基布洛芬在欧洲专利申请EP0209905(申请人：NIPPONPETROCHEMICALSCOMPANY，LIMITED，申请日：1986年07月24日)中公开了一种以3-甲基苯甲酸为原料经6步反应制备酮基布洛芬的方法：该方法存在下述缺点：(1)该方法步骤3为(3-(甲基)苯基)(苯基)甲酮在溴单质的作用下，甲基上的一个氢被一个溴所取代，制备得到(3-(溴甲基)苯基)(苯基)甲酮。然而在实际的操作过程中，该步骤往往伴随着诸多的副反应，使得最终得到的产物中同时含有(3-(溴甲基)苯基)(苯基)甲酮、(3-(二溴甲基)苯基)(苯基)甲酮和(3-(三溴甲基)苯基)(苯基)甲酮，且较难纯化；(2)该方法步骤4所用到反应试剂KCN为剧毒化合物；(3)该方法步骤5所用到MeI为剧毒化合物；(4)该方法步骤5的反应物2-(3-苯甲酰基苯基)乙腈的-CN邻位C上的两个氢都有可能被甲基取代，因此该反应最终得到的反应产物中同时含有2-(3-苯甲酰基苯基)丙腈和2-甲基-2-(3-苯甲酰基苯基)丙腈，且较难纯化。2.以2-(3-苯甲酰基苯基)乙酸新戊酸酐为原料经5步反应制备酮基布洛芬在法国专利申请FR2659968(申请人：CENTRENATRECHSCIENT，申请日：1990年03月21日)中公开了一种以2-(3-苯甲酰基苯基)乙酸新戊酸酐为原料经5步反应制备酮基布洛芬的方法：该方法存在下述缺点：(1)该方法步骤2和步骤3需要在-40℃的环境下进行，反应条件苛刻；(2)该方法步骤4所用到MeI为剧毒化合物。3.以1-溴-3-乙烯基苯为原料经5步反应制备酮基布洛芬在欧洲专利EP0282065(申请人：NIPPONPETROCHEMICALSCOLTD，申请日：1988年03月10日)中公开了一种以1-溴-3-乙烯基苯为原料经5步反应制备酮基布洛芬的方法：该方法存在下述缺点：(1)该方法步骤4需要在PdCl2的催化作用下进行，而钯试剂的市场价格较高；(2)该方法步骤5以高锰酸钾为氧化剂，而含锰化合物容易对环境造成严重污染，因此在后期需要进行锰的固废处理。综上所述，现有制备工艺不适合商业规模操作制备酮基布洛芬，因此，需要一种改进的和商业上可行的工艺，以解决现有技术方法中的相关问题并且使之适合大规模生产。
技术实现思路
为解决上述技术问题，本专利技术提供了一种酮基布洛芬中间体，以该中间体为原料制备酮基布洛芬及其通式化合物，消除了现有制备工艺中所存在生产成本高、反应试剂含有剧毒、反应副产物多、反应条件苛刻的问题，适合工业化生产。该工艺具体方案如下：为实现本专利技术的技术目的，本专利技术提供了如下的技术方案：本专利技术第一方面提供了酮基布洛芬的中间体Ⅲ或Ⅳ，其中，位于氨基的邻位或者对位，R1为-CONR4R5、-COX1、-COOR6或-CN，R2、R3、R4、R5、R6相同或不相同地为H或C1-C6的烷基，X1为F、Cl、Br或I。较优选地，R1为-CONR4R5、-COX1、-COOR6或-CN，R2、R4、R6相同或不相同地为H、甲基、乙基、叔丁基或异丙基，R5为H、甲基、叔丁基或异丙基，R3为H或-CH3，X1为Cl或Br；更优选地，R1为-COOH、-CONH2、-CONHCH3、-CO(CH3)2、-CONHCH2CH3、-CON(CH2CH3)2、-CN、-COCl或-COBr，R2为H、甲基、乙基、叔丁基或异丙基，R3为H或-CH3；最优选地，R1为-CN，R2为甲基或乙基，R3为H或-CH3；本专利技术第二方面提供了酮基布洛芬的中间体III的制备方法：上述中间体式III化合物可以由对或邻硝基卤苯或其混合物经狄尔斯-阿尔德反应(简称D-A反应)、氧化反应、取代反应三步反应制备得到，其中，X2或位于硝基或者氨基的邻位或者对位，R1为-CONR4R5、-COX1、-COOR2或-CN，R2、R3、R4、R5、R6相同或不相同地为H或C1-C6的烷基，X1、X2相同或不同地为F、Cl、Br或I。根据上述式III化合物的制备方法，所述狄尔斯-阿尔德反应可以为对或邻硝基卤苯或其混合物与苯乙腈反应得到式I结构的化合物，反应式如下：X2位于硝基或者氨基的邻位或者对位，X2相同或不同地为F、Cl、Br或I，较优选地，为氯或溴。优选地，上述反应式为：其中，X2位于硝基或者氨基的邻位或者对位，X2相同或不同地为F、Cl、Br或I。最优选地，上述反应式如下：其中，氯位于硝基的邻位或者对位。根据上述狄尔斯-阿尔德反应，所述式I’化合物可以为的单一化合物或任意比例的混合物，X2的定义同上；根据上述狄尔斯-阿尔德反应，所述式I化合物中X2的位置与式I’化合物中X2的位置对应一致；根据上述狄尔斯-阿尔德反应，可以加或不加催化剂；根据上述狄尔斯-阿尔德反应，所述D-A反应催化剂可以为路易斯酸，优选地为AlCl3、BF3、SnCl4或TiCl4，最优选的为AlCl3。根据上述式Ⅲ化合物的制备方法，所述氧化反应可以为式I化合物上的苯并异恶唑环被氧化后得到所述的式Ⅱ结构的化合物，反应式如下：其中，X2位于硝基或者氨基的邻位或者对位，X2为F、Cl、Br或I；优选地，上述反应式如下：其中，X2为Cl或Br；最优选地，上述反应式如下：根据上述氧化反应，所述式I化合物可以为的单一化合物或任意比例的混合物，X2的定义同上。根据上述氧化反应，所述式II化合物中X2的位置与式I化合物中X2的位置对应一致；根据上述氧化反应，所述氧化反应试剂可以为酸性强于硝酸的强氧化剂，优选地为O3、Na2Cr2O7、KMnO4、O2/Co(OAc)2、H2CrO4、Jones试剂、稀硫酸、活性MnO2、PDC试剂、O2/V2O5、NaBO3-4H2O/AcOH、TFD试剂、DMO试剂、过硼酸钠、环氧化酮、过硫酸氢钾复盐或RuCl3/H2O2，更优选地为O3、Na2Cr2O7、KMnO4、稀硝酸、稀硫酸、活性MnO2、TFD试剂、DMO试剂或环氧化酮，最优选地为O3；根据上述氧化反应，所述氧化反应溶剂可以为与所用强氧化剂最匹配的溶剂；最优选地，当所用强氧化剂为O3时所用反应溶剂为DMF/H2O；根据上述取代反应，所述氧化反应温度可以为20-60℃，最优选地为40℃；根据上述取代反应，所述氧化反应时间可以为0.8-1.2小时，最优选地为1.0小时；根据上述式Ⅲ化合物的制备方法，所述取代反应可以为式Ⅱ化合物上的-X本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种酮基布洛芬的中间体Ⅲ或Ⅳ，其结构式如下：

【技术特征摘要】
2017.10.11 CN 20171094264121.一种酮基布洛芬的中间体Ⅲ或Ⅳ，其结构式如下：其中，位于硝基或胺基的邻位或者对位，R1为-CONR4R5、-COX1或-CN，R2、R3、R4、R5相同或不相同地为H或C1-C6的烷基，X1为F、Cl、Br或I。2.一种式Ⅱ化合物的制备方法，其特征在于，所述式Ⅱ化合物由式I化合物经氧化反应制备得到：其中，X2位于硝基的邻位或者对位，X2为F、Cl、Br或I。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述式I化合物由式I’化合物与苯乙腈经德尔斯-阿尔德反应制备，反应式如下：其中，X2位于硝基的邻位或者对位，X2为F、Cl、Br或I。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述式I’化合物为邻硝基卤苯或对硝基卤苯或邻硝基卤苯与对硝基卤苯任意比例的混合物。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，式Ⅲ化合物由式Ⅱ化合物上的-X2基团被式Ⅱ’化合物取代的取代反应制备，其中，X2和位于硝基的邻位或者对位，R1为-CONR4R5、-COX1、-COOR2或-CN，R2、R3、R4、R5相同或不相同地为H或C1-C6的烷基，X1、X2相同或不相同地为F、Cl、Br或I。6.一种式Ⅲ化合物的制备方法，其特征在于，所述式Ⅲ化合物由式I’化合物经D-A反应、氧化反应、取代反应三步反应制备得到，其中，X2和位于硝基的邻位或者对位，R1为-CONR4R5、-COX1、-COOR2或-CN，R2、R3、R4、R5相同或不相同地为H或C1-C6的烷基，X1、X2相同或不相同地为F、Cl、Br或I。7.根据权利要求2或5所述的制备方法，其特征在于，所述氧化反应的反应试剂为O3、Na2Cr2O7、KMnO4、O2/Co(OAc)2、H2CrO4...

【专利技术属性】
技术研发人员：高照波，刘声民，王长发，郭必豹，郑辉，胡剀，梅义将，
申请(专利权)人：浙江瑞博制药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33