一种(S)-2-苄氧基丙醛的合成方法技术

技术编号:20929054 阅读:56 留言:0更新日期:2019-04-20 12:30
一种(S)‑2‑苄氧基丙醛的合成方法,该合成方法的具体步骤包括:(1)首先将(S)‑2‑苄氧基丙酸与酰化试剂反应,得到(S)‑2‑苄氧基丙酰氯;(2)然后将钯硫酸钡催化剂加入到邻二甲苯中,然后在氢气氛围下还原反应15‑30分钟;再加入步骤(1)的方法制备的(S)‑2‑苄氧基丙酰氯,继续在氢气氛围下加热回流反应至反应混合物不吸氢;反应完毕后滤去催化剂,除去邻二甲苯后得产物(S)‑2‑苄氧基丙醛。不需要使用后处理时容易着火的二异丁基氢化铝作为反应原料,而是采用价格低廉且反应更加安全环保的酰化试剂和可以回收多次利用的钯硫酸钡催化剂作为反应原料,反应过程更加符合原子经济性原则,并且反应更加温和。

A Method for the Synthesis of (S) -2-Benzyloxypropanal

A synthetic method of (S) 2 benzyloxypropionic aldehyde is described. The specific steps of the synthetic method include: (1) firstly reacting (S)2 benzyloxypropionic acid with acylation reagent to obtain (S)2 benzyloxypropionic chloride; (2) then adding palladium sulfate catalyst to o-xylene, and then reducing reaction in hydrogen atmosphere for 15 30 minutes; and (1) adding the method to prepare (S)2 benzyl chloride. Oxypropionyl chloride was heated and refluxed in hydrogen atmosphere until the reaction mixture did not absorb hydrogen. After the reaction, the catalyst was filtered out and the product (S)2_benzyloxypropanal was obtained after the removal of o-xylene. Instead of using diisobutyl aluminium hydride, which is easy to ignite after treatment, the reaction process is more in line with the principle of atomic economy, and the reaction is more mild, using cheap and safer acylation reagents and recyclable barium palladium sulfate catalyst as raw materials.

【技术实现步骤摘要】
一种(S)-2-苄氧基丙醛的合成方法
本专利技术涉及泊沙康唑中间体合成
,具体设计一种(S)-2-苄氧基丙醛的合成方法。
技术介绍
泊沙康唑(化学名:4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮,英文名:Posaconazole),结构式如下式所示:由美国先灵葆雅公司研制,2006年9月美国FDA批准上市,是一种高亲脂性广谱三唑类抗真菌药。商品名为Noxafil(诺科飞),口服混悬剂,主要用于预防十三岁及以上患者侵入式曲霉菌和念珠菌感染,以及治疗口咽部念珠菌感染和对氟康唑和伏立康唑耐药的口咽部念珠菌感染。(S)-2-苄氧基丙醛(CAS号:81445-44-5)是合成泊沙康唑的中间体,其结构式如下式所示:美国专利US2014/343285、PCT国际专利申请WO2013042138A2和文献(Rohr,Kerstin,Mahrwald,RainerOrganicLetters,2011,13,1878-1880;Kinoshita,M.etal.BulletinoftheChemicalSocietyofJapan,1973,46,1279-1287.)均公开了由S-2-苄氧基丙酸合成S-2-苄氧基丙醛的方法,如下式所示:该方法要用到价格昂贵,后处理时容易着火,固废较多,污染大的二异丁基氢化铝作为反应原料,这会导致(S)-2-苄氧基丙醛的生产危险性大,生产成本大大提高,不利于工业化大规模生产。申请号CN201711474238.8的专利申请文件公开了如下所示的(S)-2-苄氧基丙醛合成方法,该方法虽然避免了二异丁基氢化铝的使用,但整个反应路线原子经济性不高,乙二胺的使用和后处理也会造成一定的环境压力:
技术实现思路
本专利技术针对上述现有技术的不足,提供一种不需要使用后处理时容易着火的二异丁基氢化铝作为反应原料,而是采用价格低廉且反应更加安全环保的酰化试剂和可以回收多次利用的钯硫酸钡催化剂作为反应原料,反应过程更加符合原子经济性原则,并且反应更加温和的(S)-2-苄氧基丙醛的合成方法。为了解决上述技术问题,本专利技术采用的技术方案为:一种(S)-2-苄氧基丙醛的合成方法,该方法的具体合成路径为:本专利技术的上述(S)-2-苄氧基丙醛的合成方法,该合成方法的具体步骤包括:(1)首先将(S)-2-苄氧基丙酸(CAS登录号:100836-85-9)与酰化试剂反应,得到(S)-2-苄氧基丙酰氯;(2)然后将钯硫酸钡催化剂(罗森蒙得催化剂)加入到邻二甲苯中,然后在氢气氛围下还原反应15-30分钟;再加入步骤(1)的方法制备的(S)-2-苄氧基丙酰氯,继续在氢气氛围下加热回流反应至反应混合物不吸氢;反应完毕后滤去催化剂,除去邻二甲苯后得产物(S)-2-苄氧基丙醛。本专利技术步骤(1)中(S)-2-苄氧基丙酸与酰化试剂的摩尔比为1:1.0-1.5,优选为1:1-1.2;采用上述配比结构的原料搭配,可以提高中间产物的产率和反应完成度,同时降低副产物的产生。本专利技术步骤(1)中所述的酰化试剂可以为亚硫酰氯、草酰氯和三氯化磷中的一种。本专利技术步骤(1)采用甲苯作为溶剂,其中的反应时间为4-8小时,反应温度采用回流温度(甲苯的沸点)进行反应。本专利技术步骤(2)氢气氛围为保持反应体系内部的压力为0.05-0.15MPa。本专利技术步骤(2)加热回流反应至反应混合物不吸氢即反应体系内的氢气压力不变。本专利技术步骤(2)中的钯硫酸钡催化剂,其中钯在催化剂中的质量百分比含量为8-12%。本专利技术步骤(2)中的钯硫酸钡催化剂中钯与(S)-2-苄氧基丙酰氯的摩尔比为1:8-12,进一步优选为1:9-10。本专利技术的优点和有益效果:1.本专利技术首次采用钯硫酸钡作为催化剂,(S)-2-苄氧基丙酸与酰化试剂作为原料,分两步即可制备出(S)-2-苄氧基丙醛;由于本专利技术采用的钯硫酸钡催化剂可以回收重复利用,并且制备过程中不采用价格昂贵并且后处理时很容易着火的二异丁基氢化铝,从而不仅充分提高了操作安全性并降低了生产成本,而且制备工艺更为温和、易于操作,易于实现工业化生产。2.本专利技术的方法原子经济性高,后处理简单,仅仅需要过滤、除去溶剂即可获得最终产物,收率高,易于操作,易于工业化生产。具体实施方式下面通过实施例进一步详细描述本专利技术,但本专利技术不仅仅局限于以下实施例。实施例11、在250ml圆底烧瓶内加入(S)-2-苄氧基丙酸(18.02克,0.10mol)、亚硫酰氯(14.16克,0.12mol)和150ml甲苯,加热回流,尾气用氢氧化钠溶液吸收。反应6小时后停止加热,旋转蒸发除去甲苯和过量的亚硫酰氯,得(S)-2-苄氧基丙酰氯18.87克(0.095mol),产率95%。2、将钯含量为10%的钯硫酸钡催化剂10.00克(折算成金属钯0.01mol)加入到100ml邻二甲苯中,氢气氛围下(0.1MPa压力)回流20分钟后降至室温;然后加入步骤(1)制备的(S)-2-苄氧基丙酰氯19.86克(0.10mol),然后在0.1MPa氢气氛围下继续加氢并回流至反应混合物不吸氢为止(反应体系中氢气压力不下降)。反应完毕后混合物冷至室温,过滤除去催化剂,旋转蒸发除去溶剂邻二甲苯后得产物(S)-2-苄氧基丙醛14.76克,产率90%。对比:重复上述步骤(2),催化剂改为步骤(2)回收的钯硫酸钡催化剂,得产物(S)-2-苄氧基丙醛14.76克,产率90%。表明催化剂活性未下降,可以多次重复利用,从而降低生产成本。(S)-2-苄氧基丙醛MS(m/z):164(M+)135,107,91,77。(S)-2-苄氧基丙醛的红外分析:在1454cm-1处存在苯环骨架振动峰,在698cm-1、738cm-1两处存在苯环-CH面外弯曲振动峰;在1094cm-1存在C-O-C的伸缩峰,在1733cm-1处存在羰基的伸缩振动峰,在1374cm-1处存在C-H伸缩振动的倍频峰与羰基的C-H伸缩振动产生的基频费米共振;在2870cm-1处为-CH3的伸缩振动峰。实施例21、在250ml圆底烧瓶内加入(S)-2-苄氧基丙酸(18.02克,0.10mol)、草酰氯(12.70克,0.10mol)和150ml甲苯,加热回流,尾气用氢氧化钠溶液吸收。反应8小时后停止加热,旋转蒸发除去甲苯和过量的草酰氯,得(S)-2-苄氧基丙酰氯18.27克(0.092mol),产率92%。2、将钯含量为10%的钯硫酸钡催化剂10.00克(折算成金属钯0.01mol)加入到100ml甲苯中,氢气氛围下(0.1MPa)回流20分钟后降至室温,加入(S)-2-苄氧基丙酰氯19.86克(0.10mol),然后在0.1MPa氢气氛围下继续加氢并回流至反应混合物不吸氢为止(反应体系中氢气压力不下降)。反应完毕后混合物冷至室温,过滤除去催化剂,旋转蒸发除去溶剂甲苯后得产物(S)-2-苄氧基丙醛14.76克,产率90%。对比:重复上述步骤2,催化剂改为步骤2回收的钯硫酸钡催化剂,得产物(S)-2-苄氧基丙醛14.76克,产率90%。表明催化剂活性未下降。实施例31、在25本文档来自技高网
...

【技术保护点】
1.一种(S)‑2‑苄氧基丙醛的合成方法,其特征在于:该方法的具体合成路径为:

【技术特征摘要】
1.一种(S)-2-苄氧基丙醛的合成方法,其特征在于:该方法的具体合成路径为:2.根据权利要求1所述的(S)-2-苄氧基丙醛的合成方法,其特征在于:该合成方法的具体步骤包括:(1)首先将(S)-2-苄氧基丙酸与酰化试剂反应,得到(S)-2-苄氧基丙酰氯;(2)然后将钯硫酸钡催化剂加入到邻二甲苯中,然后在氢气氛围下还原反应15-30分钟;再加入步骤(1)的方法制备的(S)-2-苄氧基丙酰氯,继续在氢气氛围下加热回流反应至反应混合物不吸氢;反应完毕后滤去催化剂,除去邻二甲苯后得产物(S)-2-苄氧基丙醛。3.根据权利要求2所述的(S)-2-苄氧基丙醛的合成方法,其特征在于:步骤(1)中(S)-2-苄氧基丙酸与酰化试剂的摩尔比为1:1.0-1.5。4.根据权利要求3所述的(S)-2-苄氧基丙醛的合成方法,其特征在于:步骤(1)中(S)-2-苄氧基丙酸与酰化试剂的摩尔比为1:1-1.2。5.根据权利要求2所述的(S)-2-苄氧基丙醛的合成方法,其特征在于:步骤(1)中...

【专利技术属性】
技术研发人员:王春春邵宁
申请(专利权)人:宁波新凯生物科技有限公司
类型:发明
国别省市:浙江,33

网友询问留言 已有0条评论
  • 还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。

1