螺-内酰胺和二-螺-内酰胺NMDA受体调节剂及其用途制造技术

本文公开化合物，其具有调节NMDA受体活性的效能。所述化合物能够用于治疗病症比如抑郁和有关的障碍。本文还公开该化合物的可口服递送的配制剂和其它药学上可接受的递送形式，包括静脉内配制剂。

Spiral-lactam and bis-spiro-lactam NMDA receptor regulators and their applications

Compounds are disclosed which have the effect of regulating the activity of NMDA receptors. The compounds can be used to treat diseases such as depression and related disorders. Oral delivery formulations and other pharmaceutically acceptable delivery forms of the compound, including intravenous formulations, are also disclosed.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】螺-内酰胺和二-螺-内酰胺NMDA受体调节剂及其用途与有关申请的交叉引用本申请要求于2016年8月1日提交的U.S.临时专利申请No.62/369,534的优先权和益处，通过援引将其内容全部并入本文。
技术介绍
N-甲基-d-天冬氨酸("NMDA")受体是突触后、离子型受体，其响应尤其是兴奋性氨基酸谷氨酸和甘氨酸和合成的化合物NMDA。NMDA受体控制二价和一价离子通过与受体有关联的通道进入突触后神经细胞的流动(Foster等人,Nature1987,329:395-396；Mayer等人,TrendsinPharmacol.Sci.1990,11:254-260)。NMDA受体已牵涉于指定神经元建构和突触连接性的发展期间，并且可以牵涉于经验依赖性的突触修饰中。此外，NMDA受体也被认为牵涉于长时程增强和中枢神经系统障碍中。NMDA受体在支撑许多高级认知功能比如记忆获得、保留和学习的突触可塑性中，以及某些认知途径中和疼痛知觉中发挥主要作用(Collingridge等人,TheNMDAReceptor,OxfordUniversityPress,1994)。此外，NMDA受体的某些特性表明它们可以牵涉于支撑意识本身的脑部信息处理中。NMDA受体吸引特别的兴趣，原因是其显得牵涉于广谱CNS障碍中。例如，在由卒中或跌打损伤引起的脑缺血期间，过量兴奋性氨基酸谷氨酸从受损或缺氧的神经元释放出来。该过量谷氨酸结合至NMDA受体，其打开其配体-门控离子通道；钙内流又产生高水平的细胞内钙，其活化生物化学级联，引起蛋白质降解和细胞死亡。该现象称为兴奋性中毒，其也被认为负责与其它障碍有关的神经损害，所述其它障碍的范围是低血糖症和心脏停搏直至癫痫。此外，有初步报告指出在亨廷顿病症、帕金森氏病症和帕金森氏有关病症比如运动障碍和L-多巴诱导的运动障碍和阿尔茨海默病的慢性神经变性中的相似牵涉。NMDA受体的活化已显示负责卒中后痉挛，而在癫痫某些模型中，NMDA受体的活化已显示对癫痫发作的产生是必需的。NMDA受体的神经精神牵涉也被认识到，原因是动物麻醉剂PCP(苯环利定)阻断NMDA受体Ca++通道在人中产生类似精神分裂症的精神病状态(综述于Johnson,K.andJones,S.,1990)。此外，NMDA受体也牵涉于某些类型空间学习中。NMDA受体据信由包埋在突触后膜中的数个蛋白质链组成。目前发现的前两种类型的亚单位形成可能含有绝大多数变构的结合位点的大细胞外区域，成环和折叠以形成可渗透Ca++的孔或通道的数个跨膜区域，和羧基末端区域。通道的打开和关闭受各种配体与位于细胞外表面上的蛋白质区域(变构位点)结合的调节。配体的结合被认为影响蛋白质总体结构的构象变化，其最终反映在通道的打开、部分打开、部分关闭或关闭。本领域始终需要新的且更特异性和/或有效的化合物，其能够调节NMDA受体并且提供药物益处。此外，医学领域一直需要所述化合物的可口服递送形式。专利技术概要本公开包括能够充当NMDA调节剂的化合物。更特别地，本公开提供具有下式的化合物：或其药学上可接受的盐、立体异构体和/或N-氧化物，其中：R1和R2独立地选自氢，-C1-C6烷基，-C(O)-C1-C6烷基，-C(O)-O-C1-C6烷基，和-O-CH2-苯基；R3选自氢，-C1-C6烷基，-C(O)-R31，和-C(O)-O-R32；R31选自氢，-C1-C6烷基，-C1-C6卤代烷基，-C3-C6环烷基，和苯基；R32选自氢，-C1-C6烷基，-C1-C6卤代烷基，-C3-C6环烷基，和苯基；其中任何前述的C1-C6烷基的各具体值独立地任选由1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自-C(O)NRaRb，-NRaRb，羟基，-SH，苯基，-O-CH2-苯基和卤素；而任何前述的苯基的各具体值独立地任选由1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自-C(O)NRaRb，-NRaRb，-C1-C3烷氧基，羟基和卤素；Ra和Rb的各具体值各自独立地选自氢，-C(O)-O-CH2-苯基和-C1-C3烷基，或者Ra和Rb与它们连接至的氮一起形成4-6元杂环；R4，R5，R6和R7各自独立地选自氢，卤素，羟基，苯基，酰胺基，氨基，C1-4烷基，C2-4烯基，-NH-C(O)-C1-6烷基，-NH-C(O)-C1-6亚烷基-苯基，-NH-C(O)-O-C1-6烷基，和-NH-C(O)-O-C1-6亚烷基-苯基；其中C1-4烷基，C1-6亚烷基，C2-4烯基，C1-4烷氧基和苯基任选由一个或多个选自RP的取代基取代；两个R5一起形成氧代部分；或其中对于式I化合物，R6和R7与它们连接至的相邻碳一起形成3-元碳环，其任选由一个或两个取代基取代，所述取代基独立选自卤素，羟基，-C1-C3烷基，-C1-C3烷氧基，-C(O)NRaRb，和-NRaRb；和RP的各具体值独立地选自羧基，羟基，卤素，氨基，苯基，C1-6烷氧基和C1-6烷基，其任选由一个或多个独立选自卤素、羟基和氨基的取代基取代。本文也提供药学上可接受的组合物，其包含所公开的化合物和药学上可接受的赋形剂。所述组合物能够适于向患者经口，经肠胃外，局部，阴道内，鞘内，舌下，眼部，经皮或鼻部给药。在某些方面，本文描述的化合物结合至表达某些NR2亚型的NMDA受体。在某些方面，本文描述的化合物结合至一种NR2亚型而非其它。在又一方面，提供在有需要的患者中治疗选自下述的病症的方法：孤独症，焦虑，抑郁，双相情感障碍，注意涣散障碍，注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)，精神分裂症，精神障碍，精神病症状，回避社交，强迫性障碍，恐怖症，创伤后应激综合征，行为障碍，冲动控制障碍，物质滥用障碍，睡眠障碍，记忆障碍，学习障碍，尿失禁，多系统萎缩症，进行性上核性麻痹，Friedrich共济失调，Down综合征，脆性X染色体综合征，结节性硬化，橄榄体脑桥小脑萎缩，Rett综合征，大脑性瘫痪，药物诱导性视神经炎，缺血性视网膜病，糖尿病性视网膜病，青光眼，痴呆，AIDS痴呆，阿尔茨海默氏病，亨廷顿舞蹈病，痉挛状态，肌阵挛，肌肉痉挛，Tourette综合征，癫痫，大脑缺血，卒中，脑肿瘤，外伤性脑损伤，心脏停搏，脊髓病，脊髓损伤，外周神经病，纤维肌痛，急性神经性疼痛，和慢性神经性疼痛。所述方法可以包括向患者给予药学有效量的所公开的化合物或其药学上可接受的盐，立体异构体，N-氧化物和水合物。在某些实施方式中，本公开的方法包括治疗抑郁。例如，抑郁能够包括一种或多种严重抑郁障碍，情绪恶劣性精神障碍，精神病性抑郁，产后抑郁症，季节性情感障碍，双相情感障碍，情感障碍，或由慢性医学病症引起的抑郁。在某些实施方式中，本公开方法可以治疗精神分裂症。所述精神分裂症可以是例如妄想狂样型精神分裂症，错乱型精神分裂症，紧张型精神分裂症，未分型精神分裂症，残留型精神分裂症，精神分裂症后抑郁或简单型精神分裂症。附图说明图1包括化合物AD单晶X射线结构的晶体数据和结构精修。图2包括化合物AF单晶X射线结构的晶体数据和结构精修。专利技术详述本公开一般地涉及能够调节NMDA受体的化合物例如NMDA受体拮抗剂、激动剂或部分激动剂，和使用所公开的化合物的组合物和/或方法。应认识到所公开的化合物可本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.由式I或式II代表的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.08.01 US 62/369,5341.由式I或式II代表的化合物：或其药学上可接受的盐、立体异构体和/或N-氧化物，其中：R1和R2独立地选自氢，-C1-C6烷基，-C(O)-C1-C6烷基，-C(O)-O-C1-C6烷基，和-O-CH2-苯基；R3选自氢，-C1-C6烷基，-C(O)-R31，和-C(O)-O-R32；R31选自氢，-C1-C6烷基，-C1-C6卤代烷基，-C3-C6环烷基，和苯基；R32选自氢，-C1-C6烷基，-C1-C6卤代烷基，-C3-C6环烷基，和苯基；其中任何前述的C1-C6烷基的各具体值独立地任选由1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自-C(O)NRaRb，-NRaRb，羟基，-SH，苯基，-O-CH2-苯基和卤素；而任何前述的苯基的各具体值独立地任选由1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自-C(O)NRaRb，-NRaRb，-C1-C3烷氧基，羟基和卤素；或Ra和Rb的各具体值各自独立地选自氢，-C(O)-O-CH2-苯基和-C1-C3烷基，或者Ra和Rb与它们连接至的氮一起形成4-6元杂环；R4，R5，R6和R7各自独立地选自氢，卤素，羟基，苯基，酰胺基，氨基，C1-4烷基，C2-4烯基，-NH-C(O)-C1-6烷基，-NH-C(O)-C1-6亚烷基-苯基，-NH-C(O)-O-C1-6烷基，和-NH-C(O)-O-C1-6亚烷基-苯基；其中C1-4烷基，C1-6亚烷基，C2-4烯基，C1-4烷氧基和苯基任选由一个或多个选自RP的取代基取代；两个R5一起形成氧代部分；或其中对于式I化合物，R6和R7与它们连接至的相邻碳一起形成3-元碳环，其任选由一个或两个取代基取代，所述取代基独立选自卤素，羟基，-C1-C3烷基，-C1-C3烷氧基，-C(O)NRaRb，和-NRaRb；和RP的各具体值独立地选自羧基，羟基，卤素，氨基，苯基，C1-6烷氧基和C1-6烷基，其任选由一个或多个独立选自卤素、羟基和氨基的取代基取代。2.权利要求1的化合物，其中R1和R2是氢。3.权利要求1的化合物，其中R1和R2是-O-CH2-苯基。4.权利要求1的化合物，其中R1和R2是各自独立且任选地由1、2或3个取代基取代的-C1-C6烷基，所述取代基独立选自-C(O)NRaRb，羟基，-SH，和卤素。5.权利要求4的化合物，其中R1和R2独立地选自：其中：Ra和Rb的各具体值各自独立地选自氢和-C1-C3烷基。6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R3是氢。7.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R3是-C1-C6烷基。8.权利要求7的化合物，其中R3是甲基，异丁基，或-CH2-苯基。9.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R3是-C(O)-C1-C6烷基。10.权利要求9的化合物，其中R3是-C(O)-异丙基。11.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R3是-C(O)-O-C1-C6烷基。12.权利要求11的化合物，其中R3是-C(O)-O-叔丁基。13.权利要求1-12中任一项的化合物，其中R4，R5，R6，和R7是氢。14.权利要求1-12中任一项的化合物，其中R6和R7中1、2、3或4个独立地是氟。15.式III或式IV代表的化合物：或其药学上可接受的盐、立体异构体和/或N-氧化物，其中：R1和R2独立地选自氢，-C1-C6烷基，-C(O)-C1-C6烷基，-C(O)-O-C1-C6烷基，和-O-CH2-苯基；R3选自氢，-C1-C6烷基，-C(O)-R31，和-C(O)-O-R32；R31选自氢，-C1-C6烷基，-C1-C6卤代烷基，-C3-C6环烷基，和苯基；R32选自氢，-C1-C6烷基，-C1-C6卤代烷基，-C3-C6环烷基，和苯基；其中任何前述的C1-C6烷基的各具体值独立地任选由1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自-C(O)NRaRb，-NRaRb，羟基，-SH，苯基，-O-CH2-苯基和卤素；而任何前述的苯基的各具体值独立地任选由1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自-C(O)NRaRb，-NRaRb，-C1-C3烷氧基，羟基和卤素；Ra和Rb的各具体值各自独立地选自氢，-C(O)-O-CH2-苯基和-C1-C3烷基，或者Ra和Rb与它们连接至的氮一起形成4-6元杂环；R6和R7各自独立地选自氢，卤素，羟基，苯基，酰胺基，氨基，C1-4烷基，C2-4烯基，-NH-C(O)-C1-6烷基，-NH-C(O)-C1-6亚烷基-苯基，-NH-C(O)-O-C1-6烷基，和-NH-C(O)-O-C1-6亚烷基-苯基；其中C1-4烷基，C1-6亚烷基，C2-4烯基，C1-4烷氧基和苯基任选由一个或多个选自RP的取代基取代；或其中对于式III化合物，R6和R7与它们连接至的相邻碳一起形成3-元碳环，其任选由一个或两个取代基取代，所述取代基独立选自卤素，羟基，-C1-C3烷基，-C1-C3烷氧基，-C(O)NRaRb，和-NRaRb；和RP的各具体值独立地选自羧基，羟基，卤素，氨基，苯基，C1-6烷氧基和C1-6烷基，其任选由一个或多个独立选自卤素、羟基和氨基的取代基取代。16.权利要求1-15中任一项的化合物，其中R6和R7是氢。17.权利要求1-15中任一项的化合物，其中R6和R7中1、2、3或4个是氟。18.式V或式VI代表的化合物：或其药学上可接受的盐、立体异构体和/或N-氧化物，其中：R3选自氢，-C1-C6烷基，-C(O)-R31，和-C(O)-O-R32；R31选自氢，-C1-C6烷基，-C1-C6卤代烷基，-C3-C6环烷基，和苯基；R32选自氢，-C1-C6烷基，-C1-C6卤代烷基，-C3-C6环烷基，和苯基；其中任何前述的C1-C6烷基的各具体值独立地任选由1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自-C(O)NRaRb，-NRaRb，羟基，-SH，苯基，-O-CH2-苯基和卤素；而任何前述的苯基的各具体值独立地任选由1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自-C(O)NRaRb，-NRaRb，-C1-C3烷氧基，羟基和卤素；和Ra和Rb的各具体值各自独立地选自氢，-C(O)-O-CH2-苯基和-C1-C3烷基，或者Ra和Rb与它们连接至的氮一起形成4-6元杂环。19.式VI或式VII代表的化合物：或其药学上可接受的盐、立体异构体和/或N-氧化物，其中：R3选自氢，-C1-C6烷基，-C(O)-R31，和-C(O)-O-R32；R31选自氢，-C1-C6烷基，-C1-C6卤代烷基，-C3-C6环烷基，和苯基；R32选自氢，-C1-C6烷基，-C1-C6卤代烷基，-C3-C6环烷基，和苯基；R10和R1...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·M·卡恩，
申请(专利权)人：阿普廷伊克斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US