用于制备固体药物给药形式的工艺制造技术

本发明专利技术也涉及使用3D印刷工艺制备固体药物给药形式的工艺。该工艺是一种印刷工艺，其允许以灵活的方式生产固体药物给药形式并且符合药物生产所需的高品质标准。

Process for preparation of solid drug delivery forms

The invention also relates to a process for preparing a solid drug delivery form by using a 3D printing process. The process is a printing process that allows flexible production of solid drug delivery forms and meets the high quality standards required for drug production.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备固体药物给药形式的工艺本专利技术还涉及使用3D印刷工艺制备固体药物给药形式的工艺。该工艺是一种印刷工艺，其允许以灵活的方式生产固体药物给药形式并且符合药物生产所需的高品质标准。据信，疾病治疗的未来改进是由与基因检测和新兴技术诸如蛋白质组学和代谢组学分析相关的即时检测和家庭诊断推动的。这导致了个性化医疗的概念，其预见针对个体患者的医疗保健定制。通过使用适应于所需应用方法(例如口服(包括口腔或舌下)、直肠、鼻腔、局部(包括口腔，舌下或透皮)、阴道或肠胃外(包括皮下，肌肉内，静脉内或皮内)应用)的不同药物制剂，可以对患者施加药物。通常，口服应用是优选的，因为这样的应用容易且方便，并且不会引起可能与其他应用方法(例如肠胃外应用)相关的任何伤害。可用于口服给药的药物制剂是例如胶囊或片剂；粉末或颗粒剂；水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；食用泡沫或泡沫食品；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。用于口服给药的片剂是迄今为止最常见的剂型，并且通常通过单次或多次压缩(并且在某些情况下使用模制)工艺制备。片剂通常通过使用多个工艺步骤(例如研磨、筛分、混合和造粒(干燥和湿润))制备。这些步骤中的每一步都可能在药物的制造中引入困难(例如，药物降解和形式变化)，导致可能的批次失败和制剂优化中的问题。片剂几乎普遍通过这些工艺使用在概念上远超过一个世纪基本上没有改变的压片机在大型集中式工厂中制造。这种制造途径显然不适合于个性化药物，并且对剂型中可实现的复杂性(例如，多重释放曲线(releaseprofile)和几何形状)额外提供严格的限制，并且需要开发具有经证实的长期稳定性的剂型。提出使用3D印刷技术作为提供剂型的替代方法，因为这潜在地允许制造即时检测的个性化药物(KhaledS.A.等人:Desktop3Dprintingofcontrolledreleasepharmaceuticalbilayertablets,IntJPharm461(2014)105–111)。Khaled等人描述了通过使用基于挤出的3D印刷机印刷愈创甘油醚片剂。根据该方法，制备水基HPMC凝胶，将其填充到基于挤出的3D印刷机的印刷头中并印刷。在这种印刷过程中，多层接连地置于彼此之上，从而形成片剂。然而，使用凝胶如HPMC凝胶制备片剂仅适用于与水性环境相容且在其中稳定的活性药物成分(API)。此外，在印刷后必须除去溶剂，尤其是凝胶中存在的水，这减慢了工艺流程。此外，从具有特定API的片剂到具有不同API的不同片剂的制造变化需要大量的清洁操作并延长设置时间，尤其是因为这样的制造过程必须满足药品生产中强制性的高品质标准(良好生产规范(GMP))。KatstraW.E.等人公开了使用所谓的固体自由成型制造(SFF)技术的片剂3D印刷，该技术采用粉末加工，其中片剂以逐层方式堆建(KatstraW.E.等人:OraldosageformsfabricatedbyThreeDimensionalPrinting,JContrRel66(2000)1–9)。该工艺使用包含一对水平X-Y轴的3D印刷机，该X-Y轴悬挂在垂直活塞上，提供对三个运动方向的控制。为了制造片剂，将薄层粉末铺展在活塞板上，将液体粘合剂溶液的液滴通过前后移动且使粉末颗粒粘合在一起并产生2D图案的喷嘴分布在粉末床上。在将活塞降低固定距离后，铺展另一薄层粉末，并重复该过程。Katstra等人描述的该工艺还需要干燥步骤以除去已通过添加粘合剂溶液进入制剂的液体，这减慢了工艺流程。此外，固体剂型的机械性能例如脆性可能是至关重要的，因为其中所含粉末的颗粒仅借助于粘合剂彼此附着，并且由于它在常规压片工艺中使用故没有涉及压缩步骤。此外，从具有特定活性药物成分(API)的片剂到具有不同API的不同片剂的制造变化需要大量的清洁操作以避免交叉污染，尤其是考虑到灰尘的形成。为了实现强制性的高品质标准(良好生产规范(GMP))，延长的设置时间与此类工艺相关。GoyanesA.等人描述了使用装载到聚合物中的药物进行的片剂3D挤出印刷(GoyanesA.等人:Fused-filament3Dprinting(3DP)forfabricationoftabletsInternational,JPharm476(2014)88–92)。在这种方法中，通过在乙醇荧光素溶液中孵育24小时、在烘箱中干燥和随后在220℃下在3D印刷机中熔融挤出，将挤出的聚乙烯醇(PVA)细丝用荧光素钠装载作为模型药物。然而，用API装载PVA是耗时的，限制了其对具有不同物理化学性质的API的适用性，并且不允许制备具有高API含量的细丝，并且最终没有具有高药物含量的片剂。事实上，扩散驱动的装载步骤要求API必须满足溶解度和分子大小方面的特定性质才能成为这种工艺的合适对象。此外，API必须具有良好的热稳定性，以便在高挤出温度(220℃)下不被破坏。因次，这种工艺仅适用于非常有限数量的API，其以低剂量应用于患者并且满足上述的非常特定的物理化学性质。WO2014/188079公开了通过喷墨印刷制造维生素(一种或多种)和/或膳食矿物质(一种或多种)或尼古丁的口服剂型。将API溶解在水和醇(丙二醇，甘油，乙醇)的混合物中，过滤并使用喷墨印刷机在纸上以1cm×1cm的正方形印刷。然而，这种剂型是相当二维的，与三维片剂相比，其难以由患者处理和难以给药至患者。此外，由于剂型的低质量，只能生产含有非常低剂量的剂型。此外，API必须在水/醇溶液中可溶且稳定。所描述的用于制备片剂并且原则上可用于分散生产个性化固体剂型的所有3D印刷工艺都表现出若干阻碍其广泛适用性的缺点。因此，强烈需要克服这些缺点的工艺。特别是需要一种快速的工艺，其在物理化学性质方面适用于广泛的API，并且还适用于以高剂量范围(数百毫克至克)给药至患者的API。满足这些标准的工艺可由本专利技术获得。本专利技术涉及制备包含活性成分的固体药物给药形式的工艺，其包括以下步骤(a)将包含可熔材料和活性成分的粉末铺展在制备区域上以形成粉末床；(b)将包含能量吸收材料的流体喷射印刷到粉末上；(c)照射粉末以引起粉末中的能量吸收材料的加热，从而引起粉末中存在的可熔材料的熔化和熔融；(d)将粉末层铺展在未熔融和熔融的粉末的表面上，然后进行步骤(b)和步骤(c)；(e)根据需要多次重复步骤(d)以堆建固体药物给药形式；(f)将固体药物给药形式与粉末床分离。该工艺可以在包含一对水平X-Y轴的3D印刷机上运行，该X-Y轴悬挂在垂直活塞上，提供对三个运动方向的控制，并且该3D印刷机配备有如喷墨印刷技术中已知的喷头。优选地，喷头包括多通道喷嘴，其允许连续或并行地印刷多种流体。为了制造固体药物剂型，将剂型铺展到安装板上以形成粉末床，通过在粉末床上移动的喷头将流体精确地分布在粉末床的预定区域上。通过照射粉末床，可熔材料至少部分地熔融，从而产生2D图案。在将安装板降低固定距离后，铺展粉末层，并重复该工艺。代替降低安装板，可以将铺展装置升高固定距离。本文所用的术语“固体药物给药形式”是指任何药物制剂，其是固体并提供活性药物成分的剂量单位，其可通过任何施用方式(例如口服、直肠、阴道、植入)给药至患者。固体药物给药形式可以具有适应于应用要求的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备包含活性成分的固体药物给药形式的工艺，其包括以下步骤(a)将包含可熔材料和活性成分的粉末铺展在制备区域上以形成粉末床；(b)将包含能量吸收材料的流体喷射印刷到粉末上；(c)照射粉末以引起粉末中的能量吸收材料的加热，从而引起粉末中存在的可熔材料的熔化和熔融；(d)将粉末层铺展在未熔融和熔融的粉末的表面上，然后进行步骤(b)和步骤(c)；(e)根据需要多次重复步骤(d)以堆建固体药物给药形式；(f)将固体药物给药形式与粉末床分离。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.09 EP 16188177.61.一种制备包含活性成分的固体药物给药形式的工艺，其包括以下步骤(a)将包含可熔材料和活性成分的粉末铺展在制备区域上以形成粉末床；(b)将包含能量吸收材料的流体喷射印刷到粉末上；(c)照射粉末以引起粉末中的能量吸收材料的加热，从而引起粉末中存在的可熔材料的熔化和熔融；(d)将粉末层铺展在未熔融和熔融的粉末的表面上，然后进行步骤(b)和步骤(c)；(e)根据需要多次重复步骤(d)以堆建固体药物给药形式；(f)将固体药物给药形式与粉末床分离。2.一种制备包含活性成分的固体药物给药形式的工艺，其包括以下步骤(a)将包含活性成分的粉末铺展在制备区域上以形成粉末床；(b)将包含可熔材料的流体喷射印刷到粉末上；(c)照射粉末以引起粉末中存在的可熔材料的熔化和熔融；(d)将粉末层铺展在未熔融和熔融的粉末的表面上，然后进行步骤(b)和步骤(c)；(e)根据需要多次重复步骤(d)以堆建固体药物给药形式；(f)将固体药物给药形式与粉末床分离。3.根据权利要求1或2的制备固体药物给药形式的工艺，其中在步骤(b)中将脱模剂并行或随后喷射印刷到粉末上。4.一种制备包含活性成分的固体药物给药形式的工艺，其包括以下步...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·施勒，A·哈内费尔德，G·琼施克，
申请(专利权)人：默克专利股份有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE