用于血管移植物和其他可植入装置的改进性能和抗感染性的波纹形微孔组织交界部制造方法及图纸

本文提供了可植入装置，诸如用于血液透析的血管移植物和通路端口，其包括具有波纹形外表面的微孔鞘层。装置可用于降低感染或狭窄的风险。

Corrugated microporous tissue junction for improved performance and anti-infective properties of vascular grafts and other implantable devices

This article provides implantable devices such as vascular grafts and access ports for hemodialysis, including a microporous sheath with a corrugated outer surface. The device can be used to reduce the risk of infection or stenosis.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于血管移植物和其他可植入装置的改进性能和抗感染性的波纹形微孔组织交界部相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2016年8月26日提交的美国临时专利申请No.62/380,087和62/380,111；以及2016年11月14日提交的美国临时专利申请No.62/421,861的权益，所述申请通过引用整体并入本文。政府利益声明本专利技术是在美国国家卫生研究院授予的联邦资助No.R44DK103512和No.R44HL126256；和国防部根据美国国防卫生计划授予的合同No.W81XWH-15-C-0011的政府支持下完成的。政府拥有本专利技术的某些权利。
技术介绍

本专利技术一般涉及合成的血管移植物，诸如人造血管。它还涉及皮肤破口可植入装置。合成的血管移植物是人造管状血液导管或贴片。它们通常用作动静脉分流器，为血液透析治疗提供合适的血管通路位点。它们还常用于替换或修复天然动脉或静脉的病变区段。为了与天然血管形成吻合，血管移植物在移植物的末端直接连接(如，通过缝合)到天然血管的切割边缘("端-至-端")或天然血管一侧中的切口("端-至-侧")。最常见的血管移植材料包括多孔膨体聚四氟乙烯(ePTFE)和多孔聚对苯二甲酸乙二醇酯它们也可以由多孔弹性体材料制成，诸如硅酮或聚氨酯。血管移植物最常见的并发症是狭窄，即流出吻合处的缩窄或狭窄，这导致移植物的血栓形成和闭塞。对于小口径血管(内径小于6mm)的替换，移植物的闭塞性失败可能尤其严重，这限制了假体移植物在这些情况下的使用。血管移植物的第二个最常见的并发症(并且，当其发生时，则是最严重问题)是感染。感染血管移植物可以发展至血流感染，这可能会危及生命。感染在血管透析通路的动静脉分流中尤为常见。这些类型的血管移植物必须每周至少三次用大直径针重复插管，以便为血液透析治疗提供具有高血流量的血管通路。每次用针刺时，细菌从皮肤被拖入移植物的壁。即使在插管前对皮肤外部进行彻底消毒，驻留在皮肤毛囊中的细菌也不可避免地转移到血管移植物的壁上，可能会传播感染。血管移植物对感染的易感性可能会因植入后愈合的最初数周内在装置周围发生的纤维化异物响应(FBR)而进一步恶化。FBR导致移植物的外表面被致密的无血管胶原纤维组织层包裹。当装置的外表面被细菌生物膜定植时，纤维化胶囊将装置与周围组织隔离，并阻止天然免疫防御细胞到达装置表面处的细菌生物膜的通路。FBR也对狭窄问题做出了重大贡献。纤维化胶囊在装置周围收缩以产生机械收缩效应，使移植物壁变硬。这加剧了振动的脉动血液与正在收缩的壁之间的机械不匹配，并增加了管腔表面处的振荡剪切应力。振荡壁剪切应力导致在内移植物壁上形成的新生内膜增生组织层逐渐变厚，导致狭窄。以HealionicsCorporation(本申请的受让人)名义的美国公开申请No.2015/0238306(通过引用并入本文)描述了一种三层的血管移植物构造，其优于传统的血管移植物；这些设计通过采用能够大大减少纤维化封装和收缩效应的外表面层来解决流出狭窄问题。外表面层通过中间粘合剂层附接至内层(如，ePTFE移植物)。然而，中间粘合剂层通常是无孔弹性体硅酮，其可降低整个移植物的抗扭结性。无孔硅酮层还限制免疫防御细胞到达内层的ePTFE表面的通路。对于具有高可靠性和高抗感染性的血管移植物，仍存在未满足的需求。专利技术简述本文公开了合成的血管移植物，其能够通过维持长期通畅和长期增强的抗感染性来解决上述限制。还公开了具有增强的抗感染性的可植入的皮肤破口装置。本文公开的可植入装置包括具有波纹形外表面轮廓的微孔组织接触层。波纹形外表面轮廓，当与其他关键特征(诸如微孔性和柔软弹性体材料组合物的优化的几何形状)组合时，赋予了优于现有技术装置的某些性能优势，特别是对于与皮肤接合的装置(如，通过皮肤插入或离开皮肤)。目前已知的在出口位点交界处采用某些组织整合特征(诸如涤纶丝绒、编织纺织品或针织织物)的装置，在长期使用期间不可避免地产生细菌生物膜并携带感染。相比之下，本文描述的可植入装置解决了上述技术挑战。一个实施方案提供了管状可植入装置，其包括限定纵向通道的双层复合壁，其中所述双层复合壁包括内部流体接触层和具有波纹形外表面的微孔鞘层，并且其中微孔鞘层由生物相容性弹性体生物材料形成，其具有从内部流体接触层和微孔鞘层之间的交界部延伸至波纹形外表面的互连孔的开孔(open-pore)网络。如本文进一步详细讨论的，微孔鞘层的波纹形外表面促进组织整合并促进长期抗感染性。管状可植入装置通常具有允许流体(如血液)流过的纵向通道，如血管移植物中那样。在周向上，它可以具有规则或不规则形状的横截面。横截面可以是圆形(如在大多数血管移植物中)、椭圆形、方形、梯形或不规则形的几何形状。纵向通道也可以用作血液透析通路端口，用于容纳插管(动脉和静脉)。在一个特别有利的实施方案中，管状可植入装置是包括双层复合壁的血管移植物，所述双层复合壁包括：内部血液接触层，其可包括ePTFE、多孔涤纶或适用于血管移植物的其他微孔材料孔；以及具有波纹形外表面的微孔鞘层，微孔鞘层由开孔微孔生物材料形成，其中内部流体接触层提供结构强度并且具有非常适合于将血栓形成沉积最小化并限制植入后的初始血清渗漏的孔尺寸；其中波纹形微孔鞘由生物相容性弹性体生物材料形成，并包括从血管移植物的波纹形外表面向内延伸到两层之间的边界/交界部的互连孔的开孔网络；其中微孔鞘的基本上所有的互连孔各自连接到至少2个其他孔，孔的平均直径为约5微米至约90微米，并且任何两个相邻的孔通过喉部连接，平均喉部直径至少为5微米；并且其中微孔鞘的外表面轮廓是波纹形或有棱纹的，使得鞘层厚度(作为沿血流方向纵向所测量的距离的函数)在主要层厚度和次要层厚度之间交替变化。特别地，优化波纹形微孔鞘的孔隙几何形状以在手术植入软组织时将高浓度的巨噬细胞吸引到其孔中。特别合适的材料是(球形模板血管生成再生)生物材料，如美国专利No.8,318,193中所述，该专利通过引用整体并入本文。简言之，合适的生物材料由具有多个基本上互连孔的弹性体材料形成，如图1所示。血管移植物包括波纹形微孔鞘作为外层，该构造赋予优于现有技术设计的若干优点。弹性体微孔鞘的波纹形外表面轮廓使得移植物能够以环形配置或紧密弯曲半径来布线，而弹性体层不会损害移植物的抗扭结性并且不会损害移植物的脉动性。如本文所用，脉动性定义为对于给定的血压增加，管腔横截面积的可逆增加。此外，形成血管移植物外层的波纹形微孔鞘经由多种作用机制而改善了抗感染性。此外，鞘层采用连续多孔层构造，其具有针对浓缩巨噬细胞而优化的孔尺寸。该特征确保鞘层中的基本上所有内部孔表面都涂覆有抗微生物巨噬细胞。波纹形外部轮廓允许这种连续多孔层由弹性体材料制成而不损害移植物的抗扭结性，使得巨噬细胞具有穿过将外部组织接触表面连接到移植物的内部结构层的外表面的材料的多个连续途径。因此，不会抑制组织通过移植物壁向内生长。由于优化的孔隙几何形状，这些通过微孔鞘层的连续途径不会被纤维化胶原组织阻塞。相反，连续路径促进了通过鞘层的稳健毛细管网络的发展。这种毛细血管网络有助于通过材料运输巨噬细胞、嗜中性粒细胞和其他免疫防御细胞，这可有助于消除细菌并防止沿着移植物表面形成细菌生物膜。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.管状可植入装置，其包括限定纵向通道的多层复合壁，其中所述多层复合壁包括内层和具有波纹形外表面的微孔鞘层，并且其中所述微孔鞘层由生物相容性弹性体生物材料形成，所述生物相容性弹性体生物材料具有从所述波纹形外表面延伸至所述内层和所述微孔鞘层之间的交界部的互连孔的开孔网络。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.08.26 US 62/380,087;2016.08.26 US 62/380,111;1.管状可植入装置，其包括限定纵向通道的多层复合壁，其中所述多层复合壁包括内层和具有波纹形外表面的微孔鞘层，并且其中所述微孔鞘层由生物相容性弹性体生物材料形成，所述生物相容性弹性体生物材料具有从所述波纹形外表面延伸至所述内层和所述微孔鞘层之间的交界部的互连孔的开孔网络。2.如权利要求1所述的管状可植入装置，其中所述生物相容性弹性体生物材料包含多个互连孔，并且其中基本上所有的互连孔各自连接到至少两个其它的孔，所述孔具有约5至约90微米的平均直径，并且任何两个相邻孔通过具有至少5微米的平均喉部直径的喉部相连接。3.如权利要求1-2中任一项所述的管状可植入装置，其中所述微孔鞘层包括基底部分和从所述基底部分延伸的多个脊，每两个相邻脊限定了凹槽，并且其中所述脊和所述凹槽交替以提供所述波纹形外表面，并且其中所述凹槽和所述脊围绕所述管状可植入装置周向或螺旋定向。4.如权利要求1-3中任一项所述的管状可植入装置，其中所述基底部分的厚度是所述脊的平均高度的0.8-3倍。5.如权利要求4所述的管状可植入装置，其中所述基底部分的厚度为0.1-2毫米，并且所述脊的平均高度为0.1至2毫米。6.如权利要求1-5中任一项所述的管状可植入装置，其中所述内层由聚酯或膨体聚四氟乙烯(ePTFE)制成，并且所述管状可植入装置是血管移植物。7.如权利要求1-5中任一项所述的管状可植入装置，其中所述内层形成适于容纳一个或多个插管的透析通路端口，并且其中所述透析通路端口被配置为与皮肤接合。8.如权利要求7所述的管状可植入装置，其中所述透析通路端口还连接至血管移植物，所述血管移植物包含微孔鞘层。9.包含限定内管腔表面且具有波纹形外表面的单个微孔层的血管移植物，其中所述单个微孔层由生物相容性弹...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德鲁·J·马歇尔，马克斯·马金尼斯，阿德里安娜·奥达，迈克尔·J·康纳利，乍得·麦克唐纳，勃兰特·斯坎伦，
申请(专利权)人：希里奥尼克斯公司，
类型：发明
国别省市：美国,US