治疗红细胞疾病的治疗组合制造技术

本发明专利技术涉及用于预防和/或治疗红细胞疾病的组合，特别是与红细胞功能障碍、增加的红细胞胆固醇和降低的亲脂抗氧化剂的血浆水平相关的急性和慢性并发症(镰状细胞病、地中海贫血、糖尿病)。本发明专利技术特别涉及药物制剂、疗法、治疗方法及其用途。

Treatment group for erythrocyte diseases

The present invention relates to combinations for the prevention and/or treatment of erythrocyte diseases, especially acute and chronic complications (sickle cell disease, thalassemia, diabetes) related to erythrocyte dysfunction, increased erythrocyte cholesterol and reduced plasma levels of lipophilic antioxidants. The invention relates in particular to pharmaceutical preparations, therapies, treatment methods and their uses.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗红细胞疾病的治疗组合专利
本专利技术涉及用于预防和/或治疗红细胞疾病的组合制剂，特别是与红细胞功能障碍、增加的红细胞胆固醇和降低的亲脂性抗氧化剂的血浆水平有关的急性和慢性并发症(镰状细胞病、地中海贫血、糖尿病)。专利技术背景镰状细胞贫血症(SCA)是世界上镰状细胞病(SCD)和最常见的血红蛋白病的常见表现，影响全世界超过5000万人。SCA严重影响生活质量并缩短寿命。虽然溶血性贫血和频繁的血管闭塞性危象是患SCA的患者最常见的并发症，这些患者发生肺动脉高压、脑血管病变导致中风、骨坏死、视网膜病变、阴茎异常勃起、腿部溃疡、急性胸部综合征和肾小球病的风险也非常高(Kato等，2007，BloodRev，21(1)，37-47)。镰状红细胞(RBCs)非常僵硬和脆弱。RBC变形性的丧失被认为是导致患有上述疾病患者的血管闭塞事件、严重溶血性贫血和进行性器官损伤的主要因素。还应注意，RBC中高浓度的胆固醇降低其输送氧的能力(Buchwald等，2000，JAmCollSurg，91(5)，490-7；Buchwald等，2000，ClinExpPharmacolPhysiol，27(12)：第951-5页)，因此不利于并引发镰状化过程。据估计，世界上有5％的人口受到这些血红蛋白病的影响，而这些血红蛋白病的治疗方法很少。除SCD和地中海贫血外，在一般人群的更常见病症如糖尿病(Barnes，1986，ActaMedPort，7(5-6)，S36-9)和心血管疾病(Namazi等，2014，胆固醇，文章ID：821686；Simon和Silverstein，2015，Circulation，132(20)，1860-2)中也观察到低HDL水平、高RBC膜胆固醇、高血液粘度(Stamos和Rosenson，1999，Atherosclerosis，146(1)，161-5)和低的亲脂性抗氧化剂的血液水平，并且可能是糖尿病并发症的起源。还未进行同时解决连接影响SCD、地中海贫血和糖尿病的这些失调的共同特征的尝试，并且这些疾病的血管和微血管并发症仍然是未满足的医疗需求。一些研究报道SCD中降低的高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)水平(Seixas等，2010，LipidsHealthDis，9,91)可能导致患此病的患者内皮功能障碍的风险增加(Yuditskaya等，2009，Blood，113(5)，1122-1128)。这种关联可能与脂解过程中氧化脂肪酸的释放有关(Sandor等，2016，BrJHaematol，173(1)，145-9)，导致内皮细胞炎症(Yuditskaya等，2009，见上文)。尽管与动脉粥样硬化(氧化应激、炎症和血管粘连)共享共同机制，但SCA血管病变明显不同，因为动脉粥样硬化和动脉壁中的胆固醇积聚尚未见报道(Zorca等，2010，BrJHaematol，149(3)，436-45)。有趣的是，虽然SCA中血浆总脂质和胆固醇水平通常低于健康个体，但与对照组相比，SCA患者红细胞膜中的总脂质和胆固醇水平更高(Westerman等，1964，Blood，23，200-5)，这可能与SCD患者降低的血浆卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)水平有关(Jain等，1982，BiochimBiophysActa.，688：11-15.和Emokpae等，2010，AfrJBiochemRes.，4：17-20)，特别是在血管闭塞性危象期间(Homan等，2013，AnalBiochem，441(1)，80-6)。多次观察到患有镰状细胞病和地中海贫血的患者显示低HDL-C和低LDL-C血浆水平，但氧化标志物的氧化LDL和血浆水平增加(Voskou等，2015，RedoxBiology，6,226-239，Boudrahem-Addour等，2015，Hemoglobin，39(1)：36-41；Unchern等，2010，Lipids，45：627-633)。HDL在从巨噬细胞等外周组织中去除胆固醇方面的作用已得到很好的证实，相比之下，其在从RBC中去除过量胆固醇的潜在作用已经但是仍然很少被研究过，因此提供非常有限的治疗观点。早在1976年，与健康对照受试者相比，观察到来自SCD患者的RBC显著富含胆固醇(Akinyanju等，1976，AnnClinLabSci.，6(6)：521-4)。L-4F，一种ApoA1模拟物(US6,664,230)，显示出改善高胆固醇血症和镰状细胞病动物模型中的血管舒张(Ou等2003，Circulation，107(18)：2337-41)，但未在人体临床研究中得到改善。实际上，通过皮下注射或静脉输注给心血管疾病患者提供的L-4F治疗并没有改善HDL功能性生物标志物，尽管实现了血浆水平改善的离体和动物模型中相同的生物标志物(Watson等，2011，52：361-373)。镰状细胞病、地中海贫血和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏都是遗传性疾病，由于红细胞中的慢性氧化还原失衡而具有更高的氧化损伤可能性，这通常导致患有这些疾病的患者的轻度至重度溶血的临床表现。Hamdy等人(2015年，JournalofAdvancedResearch，6,1071-1077)发现SCD和地中海贫血的抗氧化水平降低，并认为加速氧化损伤是SCD和地中海贫血的标志之一。更重要的是，Tangney等人(1989，AmJHematol，32(3)，161-6)观察到虽然饮食分析表明SCA个体的膳食摄入量超过了所测量的所有大量和微量营养素(特别是β胡萝卜素、α胡萝卜素和隐黄质)的建议每日允许量，与健康对照相比，所检测的类胡萝卜素的所有血清值，特别是β胡萝卜素、α胡萝卜素和隐黄质都显著降低。这些结果表明，在患有SCA的个体中，对于维持抗氧化能力至关重要的几种微量营养素在血浆/血清中以较低的量存在。另外，Natta等，1988，EurJHaematol，41(2)，131-5测定了SCA患者血浆中主要类胡萝卜素、β-胡萝卜素、隐黄质、番茄红素、叶黄素以及α-生育酚和视黄醇的减少。在患有地中海贫血的患者中，一直发现血浆中的维生素E水平下降。例如，Zannos-Mariolea等，1974，BrJHaematol，26(2)，193-9报道了在他们的研究中评估的56名患有严重β-地中海贫血的儿童中，46％的儿童血清维生素E水平低于正常值(<0.5mg/100ml)(P<0.001)。SCD和地中海贫血中低水平的血浆亲脂性抗氧化剂可以增强在这些疾病中建立的增加的氧化应激的病理学表现。值得注意的是，单独提供维生素E作为膳食补充剂的尝试并未成功治疗SCD病变(Muskiet等，1991，AmJClinNutr，54(4)：第736-44页)。通过对治疗SCD氧化状态的治疗方法的综述，单独使用维生素E和其他亲脂性抗氧化剂尚未被认为是SCD的有效治疗方法(Vichinsky，2012，HematologyAmSocHematolEducProgram，271-5)。SCD是一种随着时间的推移而恶化的疾病，并且没有治疗方法。羟基脲的使用是目前唯一批准用于SCD患者的疾病改善治疗方法。羟基脲用于预防一级和本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.至少一种增加HDL活性的药剂和至少一种脂溶性抗氧化剂或其混合物的组合用于预防和/或治疗以与红细胞功能障碍、增加的红细胞胆固醇和/或降低的亲脂性抗氧化剂的血浆水平相关的急性和慢性并发症为特征的疾病或病症。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.27 EP 16181521.2;2016.10.28 EP 16196326.91.至少一种增加HDL活性的药剂和至少一种脂溶性抗氧化剂或其混合物的组合用于预防和/或治疗以与红细胞功能障碍、增加的红细胞胆固醇和/或降低的亲脂性抗氧化剂的血浆水平相关的急性和慢性并发症为特征的疾病或病症。2.用于如权利要求1所述的用途的组合，其中所述疾病或病症是镰状细胞病或地中海贫血。3.用于如权利要求1所述的用途的组合，其中所述疾病或病症是糖尿病性红细胞功能障碍。4.用于如权利要求1-3中任一项所述的用途的组合，其中所述至少一种增加HDL活性的药剂选自ApoA1诱导剂、HDL或ApoA1模拟物或(模拟化合物)、ApoA1和ApoE类似物、卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)激活剂、CETP调节剂或抑制剂、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂和ATP结合盒A1(ABCA1)诱导剂。5.用于如权利要求1-4中任一项所述的用途的组合，其中所述至少一种增加HDL活性的药剂选自重组卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)蛋白，例如ACP-501。6.用于如权利要求1-4中任一项所述的用途的组合，其中所述至少一种增加HDL活性的药剂选自载脂蛋白A1(ApoA1)、ApoA1类似物或ApoA1模拟肽，例如L-4F、D-4F或FAMP。7.用于如权利要求1-4中任一项所述的用途的组合，其中所述至少一种增加HDL活性的药剂是肽5A或其类似物。8.用于如权利要求1-4中任一项所述的用途的组合，其中所述至少一种增加HDL活性的药剂是模拟ApoA1的药剂，例如选自ApoE、ApoA2、ApoC1、ApoC3、ApoL、ApoM、ApoAIV及其任何衍生或模拟肽的药剂。9.用于如权利要求1-4中任一项所述的用途的组合，其中所述至少一种增加HDL活性的药剂是HDL模拟物，例如含有载脂蛋白A1变体(特别是ApoA1Milano或ApoA1Paris)的天然或合成的ApoA1/磷脂混合物。10.用于如权利要求1-4中任一项所...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·E·聂索尔，R·班加西，F·拉穆尔，
申请(专利权)人：哈里斯制药公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH