用ERK抑制剂治疗鳞状细胞癌制造技术

本公开内容提供了用于鉴别和/或治疗患有癌症如鳞状细胞癌的受试者的方法和系统，该受试者更可能对ERK抑制剂治疗有反应。

Treatment of squamous cell carcinoma with ERK inhibitors

This disclosure provides methods and systems for identifying and/or treating subjects with cancer, such as squamous cell carcinoma, who are more likely to respond to ERK inhibitors.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用ERK抑制剂治疗鳞状细胞癌交叉引用本申请要求于2016年6月20日提交的序号为62/352,533的美国临时申请、于2016年11月30日提交的序号为62/428,379的美国临时申请和于2017年5月8日提交的序号为62/502,996的美国临时申请的权益，每个申请均通过引用以其整体并入本文。
技术介绍
ERK激酶是介导参与肿瘤生长、进展和转移的细胞内信号转导途径的丝氨酸/苏氨酸激酶。ERK参与RAS/RAF/MEK/ERK途径，该途径通过中继来自配体结合的细胞表面受体酪氨酸激酶(RTK)如ErbB(例如EGFR、HER-2等)、VEGF、PDGF和FGF受体酪氨酸激酶的细胞外信号，从而在调节细胞过程中起到中心作用。RTK的活化触发了一系列磷酸化事件，其开始于RAS的活化，随后是RAF的补充和活化。活化的RAF然后将MAP激酶激酶(MEK)1/2磷酸化，后者随之将ERK1/2磷酸化。MEK引起的ERK磷酸化，对于ERK1发生在Y204和T202处，对于ERK2发生在Y185和T183处(Ahn等人,MethodsinEnzymology2001,332,417-431)。磷酸化的ERK发生二聚化，易位至细胞核并在其中积累(Khokhlatchev等人,Cell1998,93,605-615)。在细胞核中，ERK参与几种重要的细胞功能，包括但不限于核转运、信号转导、DNA修复、核小体装配和易位，以及mRNA加工和翻译(Ahn等人,MolecularCell2000,6,1343-1354)。ERK2使众多调节蛋白质磷酸化，这些蛋白质包括蛋白激酶RSK90和MAPKAPK2(Bjorbaek等人,1995,J.Biol.Chem.270,18848；Rouse等人,1994,Cell78,1027)，以及转录因子如ATF2、ELK-1、c-FOS和c-MYC(Raingeaud等人,1996,Mol.CellBiol.16,1247；Chen等人,1993,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90,10952；Oliver等人,1995,Proc.Soc.Exp.Biol.Med.210,162)。总的来说，用生长因子处理细胞导致ERK1和ERK2的活化，这会导致增殖以及在一些情况下导致分化(Lewis等人,Adv.CancerRes.1998,74,49-139)。大量的研究已表明，在增殖性疾病如癌症中，遗传突变和/或RAS/RAF/MEK/ERK途径中的蛋白激酶的超表达会导致不受控制的细胞增殖和肿瘤的形成。例如，一些癌症包含突变，这些突变将导致由于连续产生生长因子使得该途径连续激活。另一些突变可导致活化的GTP结合的RAS复合物的失活缺陷，同样导致MAP激酶途径的激活。突变的、致癌形式的RAS在50％的结肠癌和>90％的胰腺癌以及许多其它类型的癌症中被发现(Kohl等人,Science1993,260,1834-1837)。最近，bRAF突变已经不止在恶性黑素瘤(60％)、甲状腺癌(大于40％)和结直肠癌中被发现。这些bRAF的突变导致了组成性活性的RAS/RAF/MEK/ERK激酶级联。对原发性肿瘤样品和细胞系的研究也已表明在胰腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌和肾癌中存在RAS/RAF/MEK/ERK激酶途径的组成性或过度激活(Hoshino,R.等人,Oncogene1999,18,813-822)。此外，ERK2已经显示在乳腺癌细胞的负生长控制中发挥作用(Frey和Mulder,1997,CancerRes.57,628)，人乳腺癌中ERK2的超表达也已有报道(Sivaraman等人,1997,JClin.Invest.99,1478)。活化的ERK2也涉及到内皮素刺激的气道平滑肌细胞的增殖，提示此激酶在哮喘中起作用(Whelchel等人,1997,Am.J.Respir.CellMol.Biol.16,589)。鉴于RAF/RAS/MEK/ERK途径中的众多上游(例如RAS、RAF)和下游(例如ATF2、c-FOS、c-MYC)信号蛋白已涉及包括但不限于癌症的众多病症，因此ERK已成为药物开发的主要目标。癌症是导致人类死亡的第二大原因。全世界每年有数百万人死于癌症。仅在美国，癌症每年就造成超过50万人死亡，并且每年诊断出约170万例新病例(皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌除外)。鳞状细胞癌(SCC)是一种在组织学上独特的癌症形式，其由异常鳞状细胞不受控制的生长引起。据估计，在美国每年诊断出100万例SCC病例。已知某些疗法在某些患者群体中比在其他患者中更有效。了解这些药物反应性亚型对患者和医疗保健专业人员具有重要意义，以便避免对治疗进行试错法。
技术实现思路
因此，迫切需要基于预测的患者群体对包括ERK抑制剂治疗在内的特定治疗的敏感性或抗性来将患者分层成群体的方法。本公开内容通过评估指示会对ERK抑制剂治疗有反应的患者群体的生物标志物来满足本领域的这种需求。与试错法相比，这提供了更及时和积极的治疗。本文的组合物和方法可用于治疗ERK活性依赖性的疾病，如癌症。优选地，所述癌症为鳞状细胞癌，如肺鳞状细胞癌、食管鳞状细胞癌、头颈鳞状细胞癌或宫颈鳞状细胞癌。在某些方面，本公开内容提供了治疗有需要的受试者中的鳞状细胞癌的方法，包括向所述受试者施用有效剂量的细胞外信号调节激酶(ERK)抑制剂。所述受试者可包含展现出以下的基因组：(1)至少两种促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径基因的高于第一参考水平的第一总表达水平；(2)至少两种RAS-ERK反馈调节子的高于第二参考水平的第二总表达水平；和/或(3)至少一种MAPK途径基因和至少一种RAS-ERK反馈调节子的高于第三参考水平的第三总表达水平，其中所述第一参考水平、所述第二参考水平和所述第三参考水平各自指示对所述ERK抑制剂的低敏感性。在某些方面，本公开内容提供了治疗患有鳞状细胞癌的受试者的方法，包括：(a)针对是否存在指示对ERK抑制剂的敏感性的基因特征来筛选所述受试者；以及(b)如果确定所述基因特征存在，则向所述受试者施用所述ERK抑制剂。所述方法可进一步包括如果确定所述基因特征不存在，则向所述受试者施加替代疗法，如化疗、免疫疗法、放疗或外科手术。在一些实施方案中，所述基因特征包括至少两种MAPK途径基因的高于第一参考水平的第一总表达水平。在一些实施方案中，所述基因特征包括至少两种RAS-ERK反馈调节子的高于第二参考水平的第二总表达水平。在一些实施方案中，所述基因特征包括至少一种MAPK途径基因和至少一种RAS-ERK反馈调节子的高于第三参考水平的第三总表达水平。在一些实施方案中，所述基因特征包括至少一种MAPK途径基因的拷贝数扩增。在一些实施方案中，所述筛选包括对从所述受试者分离的核酸进行核酸分析。所述核酸可来自鳞状细胞癌细胞。在某些方面，本公开内容提供了用ERK抑制剂下调多个鳞状细胞癌细胞中的MAPK信号传导输出的方法。所述方法可包括：(a)在包含来自所述受试者的核酸的生物样品中评估：(1)至少两种MAPK途径基因的第一总表达水平，(2)至少两种RAS-ERK反馈调节子的第二总表达水平和/或(3)至少一种MAPK途径基因和至少一种本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗有需要的受试者中的癌症的方法，其包括向所述受试者施用有效剂量的细胞外信号调节激酶(ERK)抑制剂，所述受试者包含展现出至少一种位于染色体11q13.3‑13.4处的基因的扩增和/或超表达的基因组。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.20 US 62/352,533;2016.11.30 US 62/428,379;1.一种治疗有需要的受试者中的癌症的方法，其包括向所述受试者施用有效剂量的细胞外信号调节激酶(ERK)抑制剂，所述受试者包含展现出至少一种位于染色体11q13.3-13.4处的基因的扩增和/或超表达的基因组。2.根据权利要求1所述的方法，其包括：(a)针对所述至少一种位于染色体11q13.3-13.4处的基因的扩增和/或超表达来筛选所述受试者；以及(b)如果确定存在所述扩增和/或超表达，则向所述受试者施用所述ERK抑制剂。3.根据权利要求1或2所述的方法，其包括如果所述受试者展现出CCND1或ANO1的扩增和/或超表达，则向所述受试者施用所述ERK抑制剂。4.根据权利要求1或2所述的方法，其包括如果所述受试者展现出CCND1和ANO1的扩增或超表达，则向所述受试者施用所述ERK抑制剂。5.根据权利要求1或2所述的方法，其中通过选自以下的方法来评估所述扩增：原位杂交、Southern印迹法、免疫组织化学(IHC)、聚合酶链反应(PCR)、定量PCR(qPCR)、定量实时PCR(qRT-PCR)、比较基因组杂交、基于微阵列的比较基因组杂交和连接酶链反应(LCR)。6.根据权利要求1或2所述的方法，其中使用来自所述受试者的核酸样品来评估所述扩增。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述核酸样品包括选自基因组DNA、cDNA、ctDNA、无细胞DNA、RNA和mRNA的核酸。8.根据权利要求6所述的方法，其中所述核酸来自癌细胞。9.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述超表达由以下评估：(a)检测mRNA的水平；(b)检测由mRNA逆转录产生的cDNA的水平；(c)检测多肽的水平；(d)检测无细胞DNA的水平；或者(e)核酸扩增测定、杂交测定、测序或其组合。10.一种评估患有癌症的受试者对ERK抑制剂治疗展现出临床有益反应的可能性的方法，所述方法包括：(a)评估包含来自癌细胞的基因组和/或转录组物质的生物样品中的至少一种位于染色体11q13.3-13.4处的基因的拷贝数谱和/或表达谱；以及(b)基于所述拷贝数谱和/或所述表达谱使用计算机系统计算ERK抑制剂反应性的加权概率。11.根据权利要求10所述的方法，进一步包括如果所述加权概率对应于基线概率的至少1.5倍，则将所述受试者指定为有较高概率对所述ERK抑制剂治疗展现出临床有益反应，其中所述基线概率代表在获得(b)的所述加权概率之前，所述受试者将对所述ERK抑制剂治疗展现出临床有益反应的可能性。12.根据权利要求1、2和10中任一项所述的方法，其中所述至少一种基因选自CCND1、CTTN、FADD、ORAOV1、ANO1、PPFIA1和SHANK2。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述至少一种基因为CCND1或ANO1。14.根据权利要求1、2和10中任一项所述的方法，其中所述癌症选自鳞状细胞癌和腺癌。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述癌症为选自肺鳞状细胞癌、食管鳞状细胞癌、宫颈鳞状细胞癌、头颈鳞状细胞癌、膀胱鳞状细胞癌和胃鳞状细胞癌的鳞状细胞癌。16.根据权利要求1、2和10中任一项所述的方法，其中所述ERK抑制剂为式I化合物：其中：X1为C＝O、C＝S、SO、SO2或PO2-；Y为CR5；W为N或C；X2为NR1或CR1R1’，且X3为空、CR3R3’或C＝O；或者X2-X3为R1C＝CR3或R1C＝N或N＝CR3或NR12-CR11＝CR3；X4为N或CR4；X5为N或C；X6为N或C；X7为O、N、NR72或CR71；X8为O、N、NR82或CR81；X9为O、N、NR22或CR21；X10为O、N、NR92或CR91；R1为-C1-10烷基、-C2-10烯基、-C2-10炔基、-C1-10杂烷基、-C3-10芳基、-C1-10杂芳基、-C3-10环烷基、-C1-10杂环基、-C1-10烷基-C3-10芳基、-C1-10烷基-C1-10杂芳基、-C1-10烷基-C3-10环烷基、-C1-10烷基-C1-10杂环基、-C2-10烯基-C3-10芳基、-C2-10烯基-C1-10杂芳基、-C2-10烯基-C3-10环烷基、-C2-10烯基-C1-10杂环基、-C2-10炔基-C3-10芳基、-C2-10炔基-C1-10杂芳基、-C2-10炔基-C3-10环烷基、-C2-10炔基-C1-10杂环基、-C1-10杂烷基-C3-10芳基、-C1-10杂烷基-C1-10杂芳基、-C1-10杂烷基-C3-10环烷基、-C1-10杂烷基-C1-10杂环基、-C1-10烷氧基-C3-10芳基、-C1-10烷氧基-C1-10杂芳基、-C1-10烷氧基-C3-10环烷基、-C1-10烷氧基-C1-10杂环基、-C3-10芳基-C1-10烷基、-C3-10芳基-C2-10烯基、-C3-10芳基-C2-10炔基、-C3-10芳基-C3-10杂芳基、-C3-10芳基-C3-10环烷基、-C3-10芳基-C1-10杂环基、-C1-10杂芳基-C1-10烷基、-C1-10杂芳基-C2-10烯基、-C1-10杂芳基-C2-10炔基、-C3-10杂芳基-C3-10芳基、-C1-10杂芳基-C3-10环烷基、-C1-10杂芳基-C1-10杂环基、-C3-10环烷基-C1-10烷基、-C3-10环烷基-C2-10烯基、-C3-10环烷基-C2-10炔基、-C3-10环烷基-C3-10芳基、-C3-10环烷基-C1-10杂芳基、-C3-10环烷基-C1-10杂环基、-C1-10杂环基-C1-10烷基、-C1-10杂环基-C2-10烯基、-C1-10杂环基-C2-10炔基、-C1-10杂环基-C3-10芳基、-C1-10杂环基-C1-10杂芳基或-C1-10杂环基-C3-10环烷基，其中每一个为未取代的或被一个或多个独立的R10或R11取代基取代；R1’为氢、-C1-10烷基、-C2-10烯基、-C2-10炔基、-C1-10杂烷基、-C3-10芳基、-C1-10杂芳基、-C3-10环烷基、-C1-10杂环基、-C1-10烷基-C3-10芳基、-C1-10烷基-C1-10杂芳基、-C1-10烷基-C3-10环烷基、-C1-10烷基-C1-10杂环基、-C2-10烯基-C3-10芳基、-C2-10烯基-C1-10杂芳基、-C2-10烯基-C3-10环烷基、-C2-10烯基-C1-10杂环基、-C2-10炔基-C3-10芳基、-C2-10炔基-C1-10杂芳基、-C2-10炔基-C3-10环烷基、-C2-10炔基-C1-10杂环基、-C1-10杂烷基-C3-10芳基、-C1-10杂烷基-C1-10杂芳基、-C1-10杂烷基-C3-10环烷基、-C1-10杂烷基-C1-10杂环基、-C1-10烷氧基-C3-10芳基、-C1-10烷氧基-C1-10杂芳基、-C1-10烷氧基-C3-10环烷基、-C1-10烷氧基-C1-10杂环基、-C3-10芳基-C1-10烷基、-C3-10芳基-C2-10烯基、-C3-10芳基-C2-10炔基、-C3-10芳基-C3-10杂芳基、-C3-10芳基-C3-10环烷基、-C3-10芳基-C1-10杂环基、-C1-10杂芳基-C1-10烷基、-C1-10杂芳基-C2-10烯基、-C1-10杂芳基-C2-10炔基、-C3-10杂芳基-C3-10芳基、-C1-10杂芳基-C3-10环烷基、-C1-10杂芳基-C1-10杂环基、-C3-10环烷基-C1-10烷基、-C3-10环烷基-C2-10烯基、-C3-10环烷基-C2-10炔基、-C3-10环烷基-C3-10芳基、-C3-10环烷基-C1-10杂芳基、-C3-10环烷基-C1-10杂环基、-C1-10杂环基-C1-10烷基、-C1-10杂环基-C2-10烯基、-C1-10杂环基-C2-10炔基、-C1-10杂环基-C3-10芳基、-C1-10杂环基-C1-10杂芳基或-C1-10杂环基-C3-10环烷基，其中每一个为未取代的或被一个或多个独立的R10或R11取代基取代；R21为氢、卤素、-OH、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-C(O)R31、-CO2R31、-C(＝O)NR31、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-NR31C(＝O)R32、-NR31C(＝O)OR32、-NR31C(＝O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-C(＝S)OR31、-C(＝O)SR31、-NR31C(＝NR32)NR32R33、-NR31C(＝NR32)OR33、-NR31C(＝NR32)SR33、-OC(＝O)OR33、-OC(＝O)NR31R32、-OC(＝O)SR31、-SC(＝O)SR31、-P(O)OR31OR32、-SC(＝O)NR31R32、-L-C1-10烷基、-L-C2-10烯基、-L-C2-10炔基、-L-C1-10杂烷基、-L-C3-10芳基、-L-C1-10杂芳基、-L-C3-10环烷基、-L-C1-10杂环基、-L-C1-10烷基-C3-10芳基、-L-C1-10烷基-C1-10杂芳基、-L-C1-10烷基-C3-10环烷基、-L-C1-10烷基-C1-10杂环基、-L-C2-10烯基-C3-10芳基、-L-C2-10烯基-C1-10杂芳基、-L-C2-10烯基-C3-10环烷基、-L-C2-10烯基-C1-10杂环基、-L-C2-10炔基-C3-10芳基、-L-C2-10炔基-C1-10杂芳基、-L-C2-10炔基-C3-10环烷基、-L-C2-10炔基-C1-10杂环基、-L-C1-10杂烷基-C3-10芳基、-L-C1-10杂烷基-C1-10杂芳基、-L-C1-10杂烷基-C3-10环烷基、-L-C1-10杂烷基-C1-10杂环基、-L-C1-10烷氧基-C3-10芳基、-L-C1-10烷氧基-C1-10杂芳基、-L-C1-10烷氧基-C3-10环烷基、-L-C1-10烷氧基-C1-10杂环基、-L-C3-10芳基-C1-10烷基、-L-C3-10芳基-C2-10烯基、-L-C3-10芳基-C2-10炔基、-L-C3-10芳基-C1-10杂芳基、-L-C3-10芳基-C3-10环烷基、-L-C3-10芳基-C1-10杂环基、-L-C1-10杂芳基-C1-10烷基、-L-C1-10杂芳基-C2-10烯基、-L-C1-10杂芳基-C2-10炔基、-L-C1-10杂芳基-C3-10芳基、-L-C1-10杂芳基-C3-10环烷基、-L-C1-10杂芳基-C1-10杂环基、-L-C3-10环烷基-C1-10烷基、-L-C3-10环烷基-C2-10烯基、-L-C3-10环烷基-C2-10炔基、-L-C3-10环烷基-C3-10芳基、-L-C3-10环烷基-C1-10杂芳基、-L-C3-10环烷基-C1-10杂环基、-L-C1-10杂环基-C1-10烷基、-L-C1-10杂环基-C2-10烯基、-L-C1-10杂环基-C2-10炔基、-L-C1-10杂环基-C3-10芳基、-L-C1-10杂环基-C1-10杂芳基或-L-C1-10杂环基-C3-10环烷基，其中每一个为未取代的或被一个或多个独立的R12取代基取代；R22为氢、-OH、-CF3、-C(O)R31、-CO2R31、-C(＝O)NR31、-S(O)0-2R31、-C(＝S)OR31、-C(＝O)SR31、-L-C1-10烷基、-L-C2-10烯基、-L-C2-10炔基、-L-C1-10杂烷基、-L-C3-10芳基、-L-C1-10杂芳基、-L-C3-10环烷基、-L-C1-10杂环基、-L-C1-10烷基-C3-10芳基、-L-C1-10烷基-C1-10杂芳基、-L-C1-10烷基-C3-10环烷基、-L-C1-10烷基-C1-10杂环基、-L-C2-10烯基-C3-10芳基、-L-C2-10烯基-C1-10杂芳基、-L-C2-10烯基-C3-10环烷基、-L-C2-10烯基-C1-10杂环基、-L-C2-10炔基-C3-10芳基、-L-C2-10炔基-C1-10杂芳基、-L-C2-10炔基-C3-10环烷基、-L-C2-10炔基-C1-10杂环基、-L-C1-10杂烷基-C3-10芳基、-L-C1-10杂烷基-C1-10杂芳基、-L-C1-10杂烷基-C3-10环烷基、-L-C1-10杂烷基-C1-10杂环基、-L-C1-10烷氧基-C3-10芳基、-...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗朗西斯·巴罗斯，达纳·胡洛，琳达·凯斯勒，
申请(专利权)人：库拉肿瘤学公司，
类型：发明
国别省市：美国,US