耐酸胶囊制造技术

本发明专利技术公开了一种耐酸胶囊，所述耐酸胶囊包括至少一种硬胶囊壳，所述壳包含：肠溶聚合物，所述肠溶聚合物具有酸基团；成膜助剂；以及碱性物质，其中所述碱性物质以使得所述肠溶聚合物的所述羧酸基团具有小于15％的离子化程度的量存在。

Acid proof capsule

The invention discloses an acid-resistant capsule, which comprises at least one hard capsule shell, comprising an enteric-soluble polymer with an acid group, a film-forming assistant, and an alkaline substance, wherein the alkaline substance enables the carboxylic acid group of the enteric-soluble polymer to exist in an amount less than 15% of the ionization degree.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】耐酸胶囊
本公开涉及适用于药物用途的新型耐酸硬胶囊、其制造方法以及特别地但非排它地将此类胶囊用于向选自人或动物的受试者口服施用药物、兽医产品、食品和膳食补充剂。
技术介绍
硬药物胶囊通常通过使用浸渍模塑方法来制造。在该方法中，将销模具浸渍到水基成膜组合物中。通过随后胶凝粘附在销上的组合物来形成膜。然后对膜进行干燥，将膜从销上剥离并切割成期望的长度。从而获得胶囊帽和主体，该胶囊帽和主体中随后可填充物质并且可伸缩地连接在一起，使得获得填充的硬药物胶囊。至于公开该方法的专利文献，可参见例如US5264223、US5756123和US5756123。药物胶囊作为向人和动物施用的口服剂型广泛用于药物领域。一些应用期望胶囊是耐酸的，以便在患者的胃中保持完整并且不释放其中的包封内容物。因此，耐酸胶囊可用于施用在酸性环境中不稳定的物质或与严重的胃酸副作用相关联的物质如NSAID。通常，通过用肠溶膜涂覆非耐酸的胶囊来解决向胶囊赋予耐酸的问题。肠溶膜包含众所周知的具有依赖于pH的水溶性的耐酸物质。通常，这些物质是含羧基基团的聚合物，诸如醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMC-AS)、含羧基的丙烯酸共聚物和虫胶。这些物质在胃酸条件(通常以pH1.2模拟)下是不溶于水的，并且在肠条件(通常以pH6.8来模拟)下易于溶于水。涂覆溶液的缺点通常表现为制造涂层的方法的复杂性和成本、有效执行该方法所需的高水平专业知识、在制造周期结束时(即，已经填充胶囊之后)执行涂覆的必要性以及最后需要使胶囊与基于溶剂的涂层组合物接触，干燥之后，所述涂层组合物可能在胶囊表面上留下有毒溶剂残留物。还已知开发未涂覆的肠溶硬药物胶囊(即，其壳已经表现出胃酸抗性并且因此不需要任何涂覆步骤的硬胶囊)的尝试。一种此类方法是双浸渍法，其中将常规销在溶解在一种或多种有机溶剂中的肠溶聚合物溶液中浸渍两次、至少一次。双浸渍法中使用的聚合物与常规涂覆方法中使用的聚合物相同。然而，双浸渍法需要相当昂贵的专门开发的生产设备。另外，在浸渍溶液中使用有机溶剂的问题仍未克服，这样，还是会引起对环境和健康安全的高度担忧。通过将羟丙基甲基纤维素(HPMC)和结冷胶以特定比例组合，已经进行了提供大量耐酸胶囊的其他尝试，如US2015050334A1中举例说明的那样。通过将肠溶聚合物诸如HPMCAS或HPMCP与胶囊成形辅助剂诸如HPMC或甲基纤维素(MC)以及中和剂组合，已经进行了提供耐酸胶囊的另外的替代尝试，如US8710105B2中举例说明的那样。然而，已经发现，尽管添加中和剂使得肠溶聚合物有效溶解，从而有益于胶囊制备过程，但添加中和剂可能不利地影响胶囊的溶解曲线，特别是当用水施用时(通常在其口服施用时)。不受理论的束缚，据信一旦胶囊壳与水接触，则肠溶聚合物在残留的碱性物质水合时有效地再溶解(就像在胶囊制造期间处于含水状态时一样)，并且因此可以改变胶囊中含有的药剂的释放曲线。因此，仍然需要提供一种耐酸胶囊，即使在较高pH下(诸如当用水施用胶囊时)，这种耐酸胶囊的耐酸和/或肠溶特性也可得到改善和/或得到保持(即，未受到不利影响)。
技术实现思路
一种耐酸胶囊包括至少一种硬胶囊壳，该壳包含：至少一种肠溶聚合物，该至少一种肠溶聚合物具有羧酸基团；成膜助剂；以及碱性物质，其中碱性物质以使得肠溶聚合物的羧酸基团具有小于15％的离子化程度的量存在。在一个实施方案中，离子化程度小于12％，优选小于10％，更优选为0.1％至9％。在一个实施方案中，碱性物质选自氨(也称为氢氧化铵)、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、磷酸钠、碳酸钠、柠檬酸钠、抗坏血酸钠、赖氨酸、精氨酸、阳离子聚合物以及它们的混合物。在一个实施方案中，碱性物质是挥发性的。在一个实施方案中，碱性物质选自氨和乙醇胺。在优选的实施方案中，碱性物质是氨。在一个实施方案中，肠溶聚合物选自羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、丙烯酸类聚合物、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)以及它们的混合物。在一个实施方案中，成膜助剂选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、结冷胶、卡拉胶以及它们的混合物，优选HPMC、MC以及它们的混合物，更HPMC。在一个实施方案中，肠溶聚合物与成膜助剂的重量比为1.5至3.5，优选1.8至2.8，更优选2至2.5。在一个实施方案中，在室温下，碱性物质在胶囊中以小于7000ppm，优选小于6500ppm，更优选为1000ppm至6400ppm的量存在。在一个实施方案中，耐酸胶囊基本上由以下物质组成：水，该水以1重量％至20重量％的量存在；HPMCAS，该HPMCAS以40重量％至90重量％的量存在；成膜助剂，该成膜助剂选自HPMC和MC，该成膜助剂以10重量％至50重量％的量存在；以及碱性物质，该碱性物质选自氨和乙醇胺，碱性物质以小于1重量％、更优选小于0.5重量％的量存在，其中所述碱性物质以使得所述HPMCAS的羧酸基团具有小于15％的离子化程度的量存在。浸渍模塑方法，该浸渍模塑方法用于制造耐酸硬胶囊壳，所述方法包括以下步骤：a)提供包含具有羧酸基团的肠溶聚合物、成膜助剂和碱性物质的含水组合物，其中碱性物质以使得肠溶聚合物均匀地分散在含水组合物中的充足量存在；b)将模具销浸渍在该含水组合物中；c)从含水组合物中取出模具销，使得在每个模具销上形成膜；d)干燥膜，以在每个模具销上形成固体涂层；e)从模具销去除固体涂层以提供胶囊壳；以及f)降低胶囊壳中碱性物质的量，使得胶囊壳中的肠溶聚合物的羧酸基团具有小于15％的离子化程度。在一个实施方案中，降低碱性物质的量的步骤(f)是主动去除步骤。在一个实施方案中，碱性物质去除步骤(f)包括以下步骤：在30℃至80℃、优选45℃至75℃、优选35℃至70℃的温度下，并且在3％至85％、优选20％至80％、更优选30％至70％的相对湿度(RH)下，缓慢地加热胶囊壳。另选地，RH可为3％至15％，优选为4％至10％，然而，在此类较低RH下，可能期望引入另外的水分再平衡步骤以将胶囊壳的LOD(干燥损失)调整到期望的水平(通常是约为3％至5％的LOD)。在一个实施方案中，碱性物质去除步骤(f)还包括滚光胶囊壳，优选与缓慢加热同时进行。在一个实施方案中，在预先确定的时间段内进行碱性物质去除步骤(f)，该时间段在1小时至20小时的范围内、优选1.5小时至18小时、更优选2小时至16小时。在一个实施方案中，耐酸硬胶囊用于，在胶囊与未缓冲的水接触时，延迟胶囊中含有的一种或多种药剂的释放，优选使得在去离子水中60分钟之后释放小于20％的药剂。在一个实施方案中，耐酸硬胶囊用于肠溶释放胶囊中含有的一种或多种药剂，通常使得在1.2的pH的模拟胃酸缓冲液中2小时之后释放小于10％的药剂，并且在6.8的pH的模拟肠缓冲液中45分钟之后释放至少80％的药剂，如使用USP溶解装置2(桨叶)法测量。附图说明图1示出了从实施例的耐酸胶囊释放的对乙酰氨基酚在去离子水中的一系列体外溶解曲线。图2示出了从耐酸胶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种耐酸胶囊，所述耐酸胶囊包括至少一种硬胶囊壳，所述壳包含：至少一种肠溶聚合物，所述至少一种肠溶聚合物具有酸基团；成膜助剂；以及碱性物质，其中所述碱性物质以使得所述肠溶聚合物的所述羧酸基团具有小于15％的离子化程度的量存在。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.28 EP 16191168.0;2016.07.22 US 62/3656611.一种耐酸胶囊，所述耐酸胶囊包括至少一种硬胶囊壳，所述壳包含：至少一种肠溶聚合物，所述至少一种肠溶聚合物具有酸基团；成膜助剂；以及碱性物质，其中所述碱性物质以使得所述肠溶聚合物的所述羧酸基团具有小于15％的离子化程度的量存在。2.根据权利要求1所述的耐酸胶囊，其中所述离子化程度小于12％，优选小于10％，更优选为0.1％至9％。3.根据前述权利要求中任一项所述的耐酸胶囊，其中所述碱性物质选自氨、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、磷酸钠、碳酸钠、柠檬酸钠、抗坏血酸钠、赖氨酸、精氨酸、阳离子聚合物以及它们的混合物。4.根据前述权利要求中任一项所述的耐酸胶囊，其中所述碱性物质是挥发性的。5.根据前述权利要求中任一项所述的耐酸胶囊，其中所述碱性物质选自氨和乙醇胺。6.根据前述权利要求中任一项所述的耐酸胶囊，其中所述肠溶聚合物选自羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、丙烯酸类聚合物、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)以及它们的混合物。7.根据前述权利要求中任一项所述的耐酸胶囊，其中所述成膜助剂选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、结冷胶、卡拉胶以及它们的混合物，优选羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)以及它们的混合物，更优选羟丙基甲基纤维素(HPMC)。8.根据前述权利要求中任一项所述的耐酸胶囊，其中所述肠溶聚合物与所述成膜助剂的所述重量比为1.5至3.5，优选1.8至2.8，更优选2至2.5。9.根据前述权利要求中任一项所述的耐酸胶囊，其中，在室温下，所述碱性物质在所述胶囊中以小于7000ppm，优选小于6500ppm，更优选为1000ppm至6400ppm的量存在。10.一种耐酸胶囊，所述耐酸胶囊基本上由以下物质组成：水，所述水以1重量％至10重量％的量存在；HPMCAS，所述HPMCAS以40重量％至90重量％的量存在；成膜助剂，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：XD何，SJ范奎肯博恩，JL凯普，DT弗里森，
申请(专利权)人：比利时胶囊公司，
类型：发明
国别省市：比利时,BE