用于降低细胞黑色素含量的化合物制造技术

本发明专利技术涉及能够降低细胞黑色素含量的分子；特别涉及降低黑色素含量，用于诸如皮肤增亮的领域。一直需要具有改善的整体有效性的新美容皮肤增亮剂。因此，本发明专利技术的目的是提供用作黑色素含量降低剂的化合物。发现特定的吲哚基化合物可降低黑色素细胞中的黑色素含量。公开了式(I)化合物或其盐用于降低人皮肤的细胞黑色素含量的用途，其中，(i)R是：(a)‑(CH2)n‑A，其中n＝1至6且A是‑OH或‑NH2；或(b)‑O‑(CH2)n‑X，其中n＝1至5且X是卤素；(ii)R2是‑H、烷基、正己基、芳基、烷氧基或芳氧基；(iii)R3是‑H、烷基、芳基、烷氧基或芳氧基：

Compounds used to reduce melanin content in cells

The present invention relates to molecules capable of reducing melanin content in cells, in particular to areas such as skin brightening by reducing melanin content. New cosmetic skin brighteners with improved overall effectiveness are always needed. Therefore, the object of the present invention is to provide a compound used as a melanin content reducing agent. It was found that specific indole compounds could reduce melanin content in melanocytes. Formula (I) compounds or salts are disclosed for the purpose of reducing melanin content i n human skin cells. Among them, (i) R is: (a)(CH2) n A, where n=1 to 6 and A is OH or NH2; or (b)O (CH2) n X, where n=1 to 5 and X is halogen; (i i) R2 is H, alkyl, n hexyl, aryl, aryl, aryl, alkoxy or aryl; (i i) R is (CH2) n (CH2) n A is alkyl, alkyl, alkyl, alkyl, alkyl alkoxy, alkoxy or aromatic oxygen Base:

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于降低细胞黑色素含量的化合物
本专利技术涉及能够降低人皮肤的细胞黑色素含量的分子；特别涉及降低黑色素含量、用于诸如皮肤增亮的领域。
技术介绍
大多数人都关心过度色素沉着的皮肤。例如，患有老年斑或雀斑的人可能希望此类色素斑不那么明显，而其他人可能希望减少由于暴露于阳光而引起的皮肤变暗。其他一些人可能希望增亮其天然皮肤颜色或色调。为了满足这种需要，尝试开发调节黑色素细胞中色素产生的产品。然而，迄今为止鉴别的物质往往具有较低的功效或具有不期望的副作用，如例如毒性或皮肤刺激性。因此，一直需要具有改善的整体有效性的新皮肤增亮剂。期望的皮肤颜色是全世界、尤其是亚洲主要尚未满足的消费者需求。消费者特别期望均匀的皮肤颜色而不是不均匀的色调、不存在老年斑(日光斑)、不存在色素沉着过度和较浅的整体皮肤色调。一种解决方案是使用降低黑色素细胞活性的生物活性物。这些存在于表皮基底层中的细胞产生深色着色的色素黑色素，并将其以称为黑色素体的小输出囊泡输出至邻近的角质形成细胞。据描述，当局部施加至皮肤时，减少黑色素合成的化合物将随着时间而降低皮肤暗度，并可产生更均匀的皮肤色调。酪氨酸酶是调节黑色素细胞产生的常用靶标。然而，一些酪氨酸酶抑制剂与安全性问题例如，黑色素细胞死亡、永久性色素脱失、刺激和过敏反应相关。经常，有效的抑制剂会杀死黑色素细胞(例如氢醌)或引起致敏。因此，需要通过替代和安全机制起作用的安全且有效的皮肤色素产生抑制剂。Thanigaimalai等(Bioorganic&MedicinalChem.Letters,21,6824-6828(2011))描述了一系列1-苯基硫脲和1,3-二取代硫脲对黑色素瘤B16细胞系中黑色素形成和蘑菇酪氨酸酶的作用的研究。1-苯基硫脲对酪氨酸酶的抑制活性与它们的黑色素生成抑制平行。因此，1-苯基硫脲在黑色素瘤B16细胞中的黑色素生成抑制可能是酪氨酸酶抑制的结果。然而，所述1,3-二取代硫脲表现为不抑制酪氨酸酶的黑色素生成抑制剂。CN1903203(复旦大学)公开了多取代酰基硫尿嘧啶衍生物在制备抗病毒药物中的用途。US2006/0135618(Jean等)公开了一种药物或化妆品组合物，其包含至少一种通用硫脲，或其一氧化物或二氧化物衍生物中的至少一种，或其混合物。该药物有利地用于抑制酪氨酸酶，并且用作抗诱变剂和抗致癌剂。US2002/0044914(Dooley等)公开了使用一系列化合物来减少皮肤色素沉着的方法和配制物，所述化合物选自苯并咪唑、苯基硫脲、苯基硫醇、苯胺、二环酚和多环酚、噻吩胺和硫代苯甲酰胺(benzothiamide)。JP5632460(NihonTokushuNoyakuSeizo)公开了可用于控制某些致病真菌的通式的酰基吡啶基硫脲衍生物。Liu等(Chem.Res.ChineseUniversities,26(6),929-932(2010))公开了一系列衍生自2,4-二氯苯氧基乙酰基(硫代)脲和S-(+)-3-甲基-2-(4-氯苯基)丁酰胺(butyrannide)的化合物的合成以及随后对其除草和杀真菌活性的测试。EP2414701A1(Ajinonoto,2012)公开了具有黑色素生产抑制活性的某些吲哚化合物。所述吲哚基化合物具有下式：WO9806695A1(Sederma)公开了以下通式的亲脂性褪黑激素同系物的合成和用途，其中R＝直链或支链、饱和或不饱和、羟基化或未羟基化的C11至C19烷基链。这些衍生物优选通过5-甲氧基-色胺(tryptemin)的酰化获得。它们被设计用于化妆品或皮肤药物组合物中，用于补水、再生、抗脂溢、抗皱、漂白皮肤处理，以及用于防止由阳光和大气造成的光化性损害。EP0820767A2(L'Oreal,1998)公开了用于使人皮肤增白/脱色素的皮肤美容组合物，其包含皮肤增白/脱色素有效量的至少一种具有以下结构式的褪黑激素衍生物或其生理上可接受的盐、溶剂化物或生物前体/前药：其中R1是低级烷基，R2是氢原子或低级烷基，并且R3是氢原子或低级酰基，条件是羟基在吲哚环系上的4-位、6-位或7-位，所述褪黑激素衍生物或其生理上可接受的盐、溶剂化物或生物前体/前药被配制至用于其的局部可施加的化妆品上/皮肤病学上可接受的媒介物、载体或稀释剂中。EP2196190A1(Cognis,2010)公开了用于减少皮肤的色素沉着或色素沉着过度的方法，其包括向皮肤施加D-形式、L-形式或外消旋体形式(D,L)的式(I)物质：其中R1选自以下组中：氢基(-H)、甲基(-CH3)、乙基(-CH2CH3)、C3烷基、C4烷基、乙酰基(-C(O)CH3)、丙酰基(-C(O)CH2CH3)、正丁酰基(-C(O)CH2CH2CH3)和2-甲基-丙酰基(-C(O)CH(CH3)2)，R2选自以下组中：氢基(-H)、乙基(CH2CH3)、C3烷基、C4烷基、乙酰基(-C(O)CH3)、丙酰基(-C(O)CH2CH3)、正丁酰基(-C(O)CH2CH2CH3)和2-甲基-丙酰基(-C(O)CH(CH3)2)，R3选自以下组中：羟基(-OH)、氨基(NH2)、甲氧基(OCH3)、乙氧基(-OCH2CH3)、C3烷氧基、C4烷氧基和苄氧基(-OCH2C6H5)，并且X和Y独立地选自以下组中：氢基(-H)、甲基(-CH3)、乙基(-CH2CH3)、C3烷基、C4烷基、卤素基、甲氧基(-OCH3)、乙氧基(-OCH2CH3)、C3烷氧基、C4烷氧基和苄氧基(-OCH2C6H5)，条件是X和Y中的至少一个不为氢基(-H)。包含所述物质的化妆品组合物和/或局部组合物可用于(i)使皮肤增亮和/或(ii)使皮肤增白和/或(iii)减少皮肤色素沉着和/或(iv)减少皮肤色素沉着过度和/或(v)抑制皮肤中的黑色素生成和/或(vi)预防和/或延缓老化迹象和/或改善老化皮肤的皮肤外观。此组合物还可用于治疗由于黑色素合成和/或分泌异常引起的皮肤色素沉着或色素沉着过度。常规的皮肤增亮组合物基于皮肤增亮剂的使用，据信皮肤增亮剂控制黑色素的分散或抑制酪氨酸酶。这些皮肤增亮剂包括烟酰胺、羧酸如壬二酸和曲酸、植物提取物和氢醌。吲哚类化合物早先已被声称有美容益处。此外，还已知含有带有其它化学基团的核心吲哚基团的吲哚基化合物。此类化合物是可商购得到的，但不知道可用于降低人皮肤的黑色素含量。因此，本专利技术的目的是提供降低黑色素含量的化合物。令人惊讶地，发现特定的吲哚基化合物可降低人皮肤中黑色素细胞的细胞黑色素含量。本专利技术人已观察到具有相同通用结构的所选化合物能够有效地降低含有角质形成细胞和黑色素细胞的人细胞活皮肤等同物(所谓的MelanodermaTM)中的黑色素。MelanodermaTM是含有人角质形成细胞和黑色素细胞两者的体外3D活皮肤等同物，并且被用作化合物对人皮肤体内功能作用的近似模拟物。因此，前述通用结构描述了抑制色素产生且可用于有益地改变皮肤颜色、并以安全且有效的方式治疗色素沉着过度病症的化合物。
技术实现思路
根据第一方面，公开了式(I)化合物或其盐用于降低人皮肤的细胞黑色素含量的用途，其中，(i)R是：(a)-(CH2)n-A，其中n＝1至6且A是-OH或-NH2；或(b)-O-(CH2)n-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物或其盐用于降低人皮肤的细胞黑色素含量的用途，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.06 EP 16187446.61.式(I)化合物或其盐用于降低人皮肤的细胞黑色素含量的用途，其中，(i)R是：(a)-(CH2)n-A，其中n＝1至6且A是-OH或-NH2；或(b)-O-(CH2)n-X，其中n＝1至5且X是卤素；(ii)R2是-H、烷基、正己基、芳基、烷氧基或芳氧基；并且(iii)R3是-H、烷基、芳基、烷氧基或芳氧基。2.根据权利要求1所述的用途，其中，当R为-O-(CH2)n-X时，n＝2且X为氯、溴或氟。3.根据权利要求1所述的用途，其中，当R为-(CH2)n-A时，n＝1且A为-OH或-NH2。4.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中所述R2是烷基。5.根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其中R3是-H。6.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述化合物是2-氯乙基[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：I·P·斯托特，G·钱德拉莫里，S·蒂迈雅，
申请(专利权)人：荷兰联合利华有限公司，
类型：发明
国别省市：荷兰,NL