乙酸酯类化合物在制备环鸟腺苷合成酶乙酰化药物中的用途制造技术

技术编号:20914973 阅读:14 留言:0更新日期:2019-04-20 09:23
本发明专利技术公开了一类以下式I所示的乙酸酯类化合物、其药学上可接受的盐或者溶剂合物在制备cGAS乙酰化药物中的用途。

Application of Acetates in the Preparation of Cycloguanine Adenosine Synthase Acetylation Drugs

The invention discloses the use of a class of acetate compounds shown in formula I below, pharmaceutically acceptable salts or solvents thereof in the preparation of cGAS acetylated drugs.

【技术实现步骤摘要】
乙酸酯类化合物在制备环鸟腺苷合成酶乙酰化药物中的用途
本专利技术涉及药物领域,具体而言,涉及一类以下式I所示的乙酸酯类化合物在制备环鸟腺苷合成酶乙酰化药物中的用途。
技术介绍
细胞质中DNA的出现通常被机体认为是微生物感染或组织损伤的信号,因此细胞质DNA作为一种危险信号可以引起强烈的先天免疫反应(Annualreviewofimmunology,2011,29,185-214)。细胞质DNA的识别是机体防御微生物感染的重要机制。cGAS(cyclicGMP-AMPSynthase,环鸟腺苷合成酶)是主要的细胞质DNA感受器,它可以迅速识别DNA刺激并激活免疫反应。与DNA结合后,激活的cGAS可以催化ATP和GTP产生环状小分子cGAMP(cyclicGMP-AMP)(Science,2013,339,786-791;Science,2013,339,826-830)。cGAMP可以作为第二信使结合并激活内质网蛋白质STING(也被称作MITA,MPYS,ERIS)(Nature,2008,455,674-678;Molecularandcellularbiology,2008,28,5014-5026;ProcNatlAcadSciUSA,2009,106,8653-8658;Immunity,2008,29,538-550),STING可以介导下游TBK1和IRF3的激活,并产生I型干扰素(Sciencesignaling,2012,5,pe9)。I型干扰素在抗病毒反应中发挥着重要作用,它可以诱导一系列干扰素诱导的基因ISGs的表达(ProcNatlAcadSciUSA,2015,112,E5699-5705)。除了微生物感染以外,细胞损伤或者细胞内源逆转录病毒也可以产生细胞质自身DNA(Currentopinioninimmunology,2014,31,121-126;NaturereviewsImmunology,2016,16,207-219;Science,2013,339,763-764)。后生动物进化出了DNA酶,它们可以清除细胞自身DNA,进而防止cGAS的不当激活引起的免疫反应。例如,TREX1可以降解细胞质中的DNA,在诸如AGS综合征(Aicardi–Goutièressyndrome)和系统性红斑狼疮等自身免疫疾病患者中发现了TREX1功能的缺失(Currentopinioninimmunology,2014,31,121-126;Annalsofneurology,1984,15,49-54;NaturereviewsImmunology,2015,15,429-440;Lancet,2014,384,1878-1888)。AGS综合征患者因含有TREX1基因的突变而在细胞质中积累自身DNA,可以慢性刺激cGAS产生I型干扰素(Naturegenetics,2006,38,917-920;ProcNatlAcadSciUSA,2015,112,E5699-5705;Journalofimmunology,2015,195,1939-1943;Cell,2008,134,587-598)。产生的过量干扰素可以引起机体系统性炎症及其他自身免疫反应(Currentopinioninrheumatology,2012,24,499-505)。在小鼠中敲除Trex1会产生依赖cGAS-STING通路的严重的自身免疫反应(ProcNatlAcadSciUSA,2015,112;Journalofimmunology,2015,195,1939-1943)。这些研究表明抑制cGAS可用于治疗自身DNA引起的自身免疫疾病。然而,对cGAS调控机制理解的匮乏阻碍了有效治疗手段的发现。
技术实现思路
本专利技术的一方面,提供式I所示的乙酸酯类化合物、其药学上可接受的盐或者溶剂合物在制备cGAS乙酰化药物中的用途:其中Ar为苯基或6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基,X为取代或未取代的羰基、取代或未取代的胺酰基、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的酰胺基、羧基,其中含有的取代基选自C1-C6氧烷基、含有选自N、O和S的1至3个杂原子的饱和或不饱和5元或6元杂环基、卤素原子。优选地,当Ar为苯基时,式I所述化合物的结构可以由下式II表示,其中Y为氧或者氮原子,R’为氢原子,取代或未取代的C1-C8烷基,其中取代的C1-C8烷基中的取代基选自含有选自N、O和S的1至3个杂原子的饱和或不饱和5元或6元杂环基、C1-C6氧烷基;或者Y和R’与连接它们的碳原子一起形成含有选自N、O和S的1至3个杂原子的饱和或不饱和5元或6元杂环基。进一步优选地,当Ar为苯基时,式I所述化合物的结构可以由式II表示,其中Y为氧或者氮原子,R’为氢原子,取代或未取代的C1-C3烷基,其中取代的C1-C3烷基中的取代基选自含有选自N、O和S的1至3个杂原子的饱和或不饱和5元或6元杂环基、C1-C3氧烷基。优选地,当Ar为6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基时,式I所述化合物的结构可以由下式III表示,其中R”为取代或未取代的C1-C6烷基,其中取代的C1-C6烷基中的取代基选自含有选自N、O和S的1至3个杂原子的饱和或不饱和5元或6元杂环基、卤素原子取代的苯基、C3-C6环烷基取代的羰基。进一步优选地,当Ar为6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基时,其中R”为取代或未取代的亚甲基或亚乙基,其中取代基选自含有选自N、O和S的1至3个杂原子的饱和或不饱和5元或6元杂环基、卤素原子取代的苯基、C3-C6环烷基取代的羰基。优选地,所述卤素原子选自氟、氯、溴或碘,优选为氟、氯或溴,更优选为氟或氯。优选地,根据本专利技术的式I所示的化合物选自以下化合物中:本专利技术的再一方面,提供一种cGAS乙酰化药物组合物,其含有作为活性成分的式I所示化合物、其药学上可接受的盐或者溶剂合物,以及药学上可接受的载体。根据本专利技术的所述cGAS乙酰化药物组合物可用于治疗多发性硬化症,红斑狼疮,肿瘤,肝硬化,肺纤维化,以及cGAS过度活化的遗传性疾病如Aicardi-Goutières综合症等疾病。根据本专利技术的所述cGAS乙酰化药物组合物可以制为多种制剂形式,包括但不限于胶囊剂,片剂,注射剂,栓剂,输液剂,搽剂,乳剂等。有益效果本专利技术首次发现cGAS乙酰化可以抑制cGAS合成cGAMP,进而可以抑制其下游信号通路的激活,从而抑制I型干扰素的产生,具有治疗红斑狼疮、多发性硬化症、牛皮癣等自身免疫疾病、肿瘤、肝纤维化、肺纤维化等疾病的作用,为这些疾病的治疗提供了一种全新机制的治疗策略;本专利技术提供的式I所示化合物具有乙酰化cGAS的功能,具有治疗红斑狼疮、多发性硬化症、牛皮癣等自身免疫疾病、肿瘤、肝纤维化、肺纤维化等疾病的用途。附图说明图1为实施例5中乙酰水杨酸(阿司匹林)乙酰化cGAS蛋白质免疫印迹试验(westernblot)图;图2为实施例6中乙酰水杨酸(阿司匹林)抑制细胞中cGAS酶活性的对比图;图3为实施例7中乙酰水杨酸(阿司匹林)抑制细胞中cGAS通路的激活免疫印迹试验(westernblot)图;图本文档来自技高网
...

【技术保护点】
1.式I所示的乙酸酯类化合物、其药学上可接受的盐或者溶剂合物在制备cGAS乙酰化药物中的用途:

【技术特征摘要】
1.式I所示的乙酸酯类化合物、其药学上可接受的盐或者溶剂合物在制备cGAS乙酰化药物中的用途:其中Ar为苯基或6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基,X为取代或未取代的羰基、取代或未取代的胺酰基、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的酰胺基、羧基,其中含有的取代基选自C1-C6氧烷基、含有选自N、O和S的1至3个杂原子的饱和或不饱和5元或6元杂环基、卤素原子。2.根据权利要求1所述的用途,其特征在于,当Ar为苯基时,式I所述乙酸酯类化合物的结构可以由下式II表示,其中Y为氧或者氮原子,R’为氢原子,取代或未取代的C1-C8烷基,其中取代的C1-C8烷基中的取代基选自含有选自N、O和S的1至3个杂原子的饱和或不饱和5元或6元杂环基、C1-C6氧烷基;或者Y和R’与连接它们的碳原子一起形成含有选自N、O和S的1至3个杂原子的饱和或不饱和5元或6元杂环基,3.根据权利要求2所述的用途,其特征在于,所述R’为氢原子,取代或未取代的C1-C3烷基,其中取代的C1-C3烷基中的取代基选自含有选自N、O和S的1至3个杂原子的饱和或不饱和5元或6元杂环基、C1-C3氧烷基。4.根据权利要求1所述的用途,其特征在于,当Ar为6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基时,式I所述乙酸酯类化合物的结构可以由下式III表示,其中R”...

【专利技术属性】
技术研发人员:张学敏周涛何新华李爱玲李涛
申请(专利权)人:军事科学院军事医学研究院生物医学分析中心
类型:发明
国别省市:北京,11

网友询问留言 已有0条评论
  • 还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。

1