本发明专利技术提供了SHP‑2抑制剂在制备治疗前神经元型胶质瘤的药物中的应用。本发明专利技术还提供了一种治疗前神经元型胶质瘤的药物，为以SHP‑2抑制剂为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。实验结果表明，SHP‑2抑制剂(SHP099)对正常细胞的毒性小，而对前神经元型胶质瘤细胞株的增殖及克隆形成能力的抑制作用均显著强于对照组细胞株。SHP099还能特异性诱导前神经元型胶质瘤细胞株的细胞周期阻滞。因此使用SHP099诱导细胞周期阻滞的同时联用TMZ或放疗，能够进一步增强前神经元型胶质瘤的治疗反应性。SHP099口服后血脑屏障通透性高，使其具备常见SHP‑2抑制剂难以达到的最佳成药性。本发明专利技术提供了SHP099特异性靶向前神经元型胶质瘤的新颖治疗策略，临床应用前景良好。
Application of SHP-2 Inhibitor in the Preparation of Drugs Targeting Preneuronal Glioma
The present invention provides the application of SHP_2 inhibitor in the preparation of drugs for neuronal glioma before treatment. The present invention also provides a drug for neuronal glioma before treatment, which is prepared with SHP_2 inhibitor as active ingredient and pharmaceutically acceptable excipients or auxiliary ingredients. The results showed that SHP_2 inhibitor (SHP099) had less toxicity to normal cells, but had stronger inhibitory effect on the proliferation and cloning ability of pre-neuronal glioma cell lines than that of control cells. SHP099 can also specifically induce cell cycle arrest in pre-neuronal glioma cell lines. Therefore, SHP099-induced cell cycle arrest combined with TMZ or radiotherapy can further enhance the therapeutic response of pre-neuronal glioma. The blood-brain barrier permeability of SHP099 is high after oral administration, which makes it possess the best drug-forming property that common SHP_2 inhibitors can not achieve. The present invention provides a novel therapeutic strategy for SHP099 targeting proneuronal glioma, and has a good clinical application prospect.
【技术实现步骤摘要】
SHP-2抑制剂在制备靶向前神经元型胶质瘤的药物中的应用
本专利技术涉及SHP099靶向前神经元型胶质瘤的新颖治疗策略。
技术介绍
最新的中国癌症统计数据显示，脑肿瘤发病率在中国高发肿瘤中列第八位，其死亡率居第九位。其中，胶质瘤是成人最常见的原发恶性脑肿瘤，呈浸润性生长，手术难以彻底切除，恶性程度最高。目前胶质瘤的常规治疗方案是术后替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)同步放化疗加TMZ辅助治疗。然而，即使再联合使用生物免疫疗法等诸多治疗方案，胶质瘤患者的平均生存期仍然不足两年。因此，亟需依据不同分子特征的胶质瘤的发生发展分子机制探寻针对性、个体化新颖治疗药物，从而为胶质瘤患者的“个体化精准医疗”提供理论依据和治疗策略。后基因组时代的发展推进人们的胶质瘤的分子特征的深入认知。在转录水平，Phillips等将高度恶性胶质瘤对应于不同阶段神经发生过程中的细胞类型，区分为前神经元型、增殖(Proliferative,Prolif)型以及MES型三种亚型。Brennan和Verhaak在蛋白质组学和基因组水平上再现了这些亚型。这些研究均提示亟需对不同分型高度恶性胶质瘤患者研发个体化治疗新策略，从而为“个体化精准医疗”奠定基础。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种前神经元型胶质瘤的新颖治疗策略。为了解决上述技术问题，本专利技术提供了SHP-2抑制剂在制备治疗前神经元型胶质瘤的药物中的应用。本专利技术还提供了SHP-2抑制剂联合替莫唑胺在制备治疗前神经元型胶质瘤的药物中的应用。优选地，所述SHP-2抑制剂为SHP099。一种治疗前神经元型胶质瘤的药物，其特征在于，为以包含SHP-2抑制剂的活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。优选地，所述SHP-2抑制剂为降低SHP-2活性的药物。优选地，所述SHP-2抑制剂为SHP099。优选地，所述前神经元型胶质瘤的药物的活性成分还包含替莫唑胺。本专利技术的原理如下：非受体蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2，在生长因子受体信号转导通路下游发挥重要作用，是最早证实的致癌酪氨酸磷酸酶。SHP-2的活化突变与发育病理学(例如Noonan综合征)和多种癌症(包括白血病、肺癌、乳腺癌和前神经元型胶质瘤等)相关。SHP-2主要通过激活RAS-ERK信号传导通路促进细胞增殖、存活。因此，国内外研究者相继研发出NSC-87877、PHPS-1、Fumosorinone等SHP-2选择性抑制剂，并验证了其在乳腺癌、胶质瘤等肿瘤的治疗效应。值得注意的是，研究表明SHP-2在表皮生长因子受体(Epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)激活的胶质瘤中同时具有驱动ERK1/2和拮抗STAT3通路活性的能力，因此SHP-2抑制剂在抑制该亚型胶质瘤细胞增殖的同时又增加了其对EGFR和c-MET共抑制的抗性，成为“双刃剑”。而SHP-2抑制剂对前神经元型胶质瘤的治疗效应目前并未引起广泛关注。我们的实验结果表明，SHP-2抑制剂(SHP099)对LN229、U87MG等胶质瘤细胞株的增殖抑制作用显著强于正常对照胶质细胞(NHA)，选择性好。更为突出的是SHP099对前神经元型胶质瘤细胞株LN444/PDGF-A、Ink4a/Arf-/-mAstPDGFRα/PDGF-A的增殖及克隆形成能力的抑制作用均显著强于对照组细胞株LN444、Ink4a/Arf-/-mAst，使前神经元型胶质瘤细胞株对SHP099更敏感。深入研究发现SHP099还能特异性诱导前神经元型胶质瘤细胞株的细胞周期阻滞。因此使用SHP099诱导细胞周期阻滞的同时联用TMZ或放疗，有望进一步增强前神经元型胶质瘤的治疗反应性。SHP099口服后血脑屏障通透性高。在裸鼠和免疫健全的正常C57BL/6小鼠，SHP099单独给药或者与TMZ、放疗联用均能显著延长小鼠生存期。因此，本专利侧重在SHP099及其与TMZ或放疗联用提高前神经元型胶质瘤的治疗反应性，探讨SHP-2抑制剂及其与TMZ或放疗联用对前神经元型胶质瘤个体化治疗的特异性增敏效应。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：本专利技术提供了SHP099特异性靶向前神经元型胶质瘤的新颖治疗策略。SHP099在抑制SHP-2活性的同时，还能特异性诱导前神经元型胶质瘤的细胞周期阻滞，这种双重作用促使前神经元型胶质瘤对SHP099，尤其是当SHP099与TMZ或放疗联用时，有更敏感的治疗反应性。SHP099口服血脑屏障通透性高，对正常细胞的毒性小，选择性高。临床应用前景良好。附图说明图1A.SHP-2抑制剂(SHP099)对U87、LN229、LN18、T98G、LN444等胶质瘤细胞株的增殖抑制作用显著强于正常对照胶质细胞NHA(Normalhumanastrocytes)。图1B.集落形成试验检测细胞系的生长抑制率结果显示，梯度浓度SHP099(0、5、10μM)对U87、LN229组的生长抑制作用显著强于正常对照胶质细胞NHA组。图2A.SHP099对前神经元型胶质瘤细胞株(过表达PDGF-A的LN444)的增殖抑制作用显著强于亲本对照组细胞株LN444。图2B.SHP099对前神经元型胶质瘤细胞株(LN444/PDGF-A)的集落形成能力的抑制作用显著强于亲本对照组细胞株LN444。图2C.SHP099对前神经元型胶质瘤细胞株Ink4a/Arf-/-mAstPDGFRα/PDGF-A的增殖抑制作用也显著强于亲本对照组细胞株Ink4a/Arf-/-mAst。图2D.SHP099对前神经元型胶质瘤细胞株Ink4a/Arf-/-mAstPDGFRα/PDGF-A的克隆形成能力的抑制作用显著强于亲本对照组细胞株Ink4a/Arf-/-mAst。图3.SHP099还能特异性诱导前神经元型细胞株的细胞周期阻滞。图4.在普通C57BL/6小鼠口服给药后，血浆和脑组织中均能检测出SHP099。SHP099的口服血脑屏障通透性高。图5A.在裸鼠Ink4a/Arf-/-mAstPDGFRα/PDGF-A原位移植小鼠模型，裸鼠颅内注射细胞5天起，梯度剂量SHP099(10mg/kg、30mg/kg、100mg/kg，灌胃)给药10天。注射细胞后20天小鼠成像。持续观察小鼠生存期。图5B.活体成像实验结果提示Ink4a/Arf-/-mAstPDGFRα/PDGF-A原位移植小鼠，SHP099单独给药能显著抑制胶质瘤生长。图5C.Ink4a/Arf-/-mAstPDGFRα/PDGF-A原位移植小鼠，SHP099单独给药能显著延长小鼠生存期。图6A.在裸鼠Ink4a/Arf-/-mAstPDGFRα/PDGF-A原位移植小鼠模型，裸鼠颅内注射细胞5天起，SHP099(100mg/kg，灌胃)单独给药或者与替莫唑胺(8mg/kg，腹腔注射)联合给药10天。注射细胞后20天小鼠成像。持续观察小鼠生存期。图6B.活体成像实验提示Ink4a/Arf-/-mAstPDGFRα/PDGF-A原位移植小鼠，SHP099(100mg/kg)单独给药或者与替莫唑胺联合给药均能显著抑制胶质瘤生长。图6C.活体成像实验的荧光素酶活性值提示Ink4a/Arf-/-mAstPDGFRα/PDGF-A本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.SHP‑2抑制剂在制备治疗前神经元型胶质瘤的药物中的应用。
【技术特征摘要】
1.SHP-2抑制剂在制备治疗前神经元型胶质瘤的药物中的应用。2.SHP-2抑制剂联合替莫唑胺在制备治疗前神经元型胶质瘤的药物中的应用。3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述SHP-2抑制剂为SHP099。4.一种治疗前神经元型胶质瘤的药物，其特征在于，为以包含...
【专利技术属性】
技术研发人员：冯海忠，张伟伟，李彦欣，侯艳丽，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院附属仁济医院，
类型：发明
国别省市：上海,31
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。