阿奇霉素胶囊及其干法制备方法技术

一种阿奇霉素胶囊及其干法制备方法。它由胶囊填充物和胶囊壳组成，胶囊填充物由以下质量份数的原料制成：阿奇霉素二水合物(以阿奇霉素计)145～250份、微晶纤维素27～33份、十二烷基硫酸钠1.8～2.2份、硬脂酸镁1.2～1.4份。本发明专利技术利用物料中结晶水，通过干法制粒工艺，辊压成颗粒，最后通过硬脂酸镁总混后，改善颗粒的流动性，利于连续生产灌装胶囊。其较湿法工艺有更优良的稳定性，同时提高生产效率，方便大规模生产。

Azithromycin Capsules and Their Dry Preparation

The invention relates to Azithromycin Capsules and a dry preparation method thereof. It consists of capsule filler and capsule shell. The capsule filler is made of the following raw materials: Azithromycin dihydrate (measured by azithromycin) 145-250 copies, microcrystalline cellulose 27-33 copies, sodium dodecyl sulfate 1.8-2.2 copies, magnesium stearate 1.2-1.4 copies. The invention utilizes crystalline water in the material, rolls into granules through dry granulation process, and finally improves the fluidity of granules through total mixing of magnesium stearate, which is conducive to continuous production of filling capsules. Compared with the wet process, it has better stability, improves production efficiency and facilitates large-scale production.

【技术实现步骤摘要】
阿奇霉素胶囊及其干法制备方法
本专利技术属于药物制剂领域、具体地说，本专利技术设计一种阿奇霉素胶囊及其干法制备方法。
技术介绍
阿奇霉素。其化学名称为：(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-已吡喃糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15酮，其分子式为：C38H72N2O12。其化学结构式为：阿奇毒素为大环内酯类抗生素，适用于治疗化脓性链球菌引起的急性咽炎、急性扇桃体炎以及敏感细引起的急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作,肺炎链球菌、流感杆菌以及肺炎支原体所致的肺炎，适用于治疗衣原体所致的尿道炎和非特异性尿道炎(宫颈炎)、敏感菌所致的皮肤软组织感染,非多重耐药淋球菌所致的单纯性生殖器感染(梅毒螺旋体合并感染除外)泌尿生殖道感染。其制备方法是以干法制粒压片为原理的，干法制粒压片是指将药物粉末及必要的辅料混合均匀后,用适宜的设备将其压成固体(块状、片状或颗粒状),然后再粉碎成适当大小的干粒,最后压成片剂。干法制粒技术是医药工业中应用较为广泛的方法，干法工艺相对湿法制粒工艺减少了湿法造粒和干燥的工艺，其工艺简单，工艺步骤少，生产效率高，特备适合对湿、热不稳定的药物。阿奇霉素可以以许多不同的形式被生产，例知，目前阿齐霉素的商品化形式是稳定的结晶-不吸湿的二水合物,在这里也被称为A型,其是根据在US6,268,489中所描述的方法制备的，然后用水作为制粒液体通过将该二水合物进行湿法制粒而制备成商品片剂。一些结晶的非二水合物形式的阿齐霉素也是已知的，例如，US4,4174,768公开了一种吸湿的阿齐霉素结晶水合物，其在这里也被称为B型。由于其易于吸附不同数量的水的性质，这种阿齐霉素形式在配制期间难于进行处理。希望通过干法制粒工艺制备二水合物形式的阿齐霉素的颗粒。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种阿奇霉素胶囊及其干法制备方法，利用物料中的结晶水以及辅料的粘性，直接将粉末碾压、粉碎成颗粒，可以连续化工业生产，比其它制粒工艺具有提高颗粒稳定性，增加颗粒堆密度，改善颗粒流动性，产尘少，成品率高等优点，方便大规模生产。本为实现上述目的，本专利技术采用以下的技术方案：一种阿奇霉素胶囊，它由胶囊填充物和胶囊壳组成，胶囊填充物由以下质量份数的原料制成：阿奇霉素二水合物(以阿法替尼计)145～250份、微晶纤维素27～33份、十二烷基硫酸钠1.8～2.2份、硬脂酸镁1.2～1.4份。优选的，所述的阿奇霉素粒度控制要求为：D50:100～400μm；D90:200～600μm。优选的，所述胶囊为明胶1号胶囊。本专利技术还提供了一种阿奇霉素胶囊制备方法，包括一下步骤：按照质量份数准确取各原辅料，现将阿奇霉素二水合物和微晶纤维素混匀，使用干法制粒机进行制粒，得到颗粒后加入十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁混匀，进行明胶1号胶囊灌装，控制装量308mg即可。本专利技术采用干法制粒工艺制备阿奇霉素胶囊，利用物料中的结晶水和物料的粘性，直接将粉料制成颗粒，该制备方法相对于湿法制粒均具有适用于湿、热不稳定的药物的特点，直接将干粉进行辊压、成型、粉碎、过筛，干法制粒机是机电一体化设备，可以进行连续化生产，比其它制粒工艺具有提高颗粒稳定性，增加颗粒堆密度，改善颗粒流动性，产尘少，成品率高等优点，方便大规模生产。附图说明图1为本专利技术的实施例实验结果图。具体实施方案为了本专利技术易于了解明白，下面结合具体实施例对本专利技术进一步说明，以助于理解本专利技术的内容。实施例一：设定烘箱温度约105℃，烘干微晶纤维素约2h，烘至其水分符合要求(LOD≤3.0％)，再称取微晶纤维素150.2g，阿奇霉素原料1315.1g，用单锥混合机混合10min；用干法制粒机进行制粒，设定送料频率：10～25Hz，压片频率：10～30Hz，进行辊压颗粒，设定制粒频率：20～30Hz，下筛网孔径：1.2mm进行颗粒粉碎，过80目筛的细分再次干法制粒；称取十二烷基硫酸钠10.2g，硬脂酸镁65.2g与上述颗粒混匀10min，囊性内容物制备完成，颗粒流动性良好，进行明胶1号胶囊灌装，控制装量305mg即可。名称处方1(g)处方2(g)阿奇霉素1315.11315.3微晶纤维素150.2148.2十二烷基硫酸钠10.210.4硬脂酸镁65.266.1总结1540.71540.0实施例二：设定烘箱温度约105℃，烘干微晶纤维素约2h，烘至其水分符合要求，LOD为(LOD≤3.0％)，再称取微晶纤维素148.2g，阿奇霉素原料1315.3g，用单锥混合机混合10min；用干法制粒机进行制粒，设定送料频率：10～25Hz，压片频率：10～30Hz，进行辊压颗粒，设定制粒频率：20～30Hz，下筛网孔径：1.2mm进行颗粒粉碎，过80目筛的细分再次干法制粒；称取十二烷基硫酸钠10.4g，硬脂酸镁66.1g与上述颗粒混匀10min，囊性内容物制备完成，颗粒流动性良好，进行明胶1号胶囊灌装，控制装量308mg即可。所述的阿奇霉素粒度要求粒度控制要求为：D50:100～400μm；D90:200～600μm。根据Noves-Whitney公式：dm/dt＝A×D/d×(Cs-Cb)，可知，固体制剂的溶出释放度与药物的比表面积成正比，即与粒度的平方成反比。本专利技术通过控制API粒度的范围，从而控制药物的溶出释放度，保持体外溶出与参比制剂一致，进而达到体内与参比制剂等效。其次十二烷基硫酸铵为表面活性剂，通过改善溶出介质的扩散系数，起到促进药物释放的的作用。FDA公布其IIG最大用量为25.8mg，本专利技术优选1.8～2.2mg/粒。所述硬脂酸镁在片剂生产中主要作为润滑剂,通常认为口服无毒,用量一般为0.25％～5.0％,硬脂酸镁呈疏水性,并能阻滞药物从固体剂型中溶出,因此,在保障颗粒流动性的同时在处方中尽可能使用最低的浓度,在与固体制剂辅料合时,混合的变异系数增加,溶出速度降低,混合时间増加,片剂的溶出速度和破碎度降低，硬脂酸镁也可能增加片剂的脆碎度,因此硬脂酸镁的混合时间应谨慎控制。实施例一的胶囊的溶出释放度数据检测时间溶出释放度538.6％1072.1％1577.6％3085.7％4590.6％实施例一的胶囊在pH6.0磷酸盐介质中45min溶出度不低于75％。实施例一的胶囊的影响因素实验数据本专利技术所述阿奇霉素的原辅料重量比例是经过大量处方工艺筛选试验,工艺验证，稳定性研究后才得到的，并非通过制剂教材或其它参考资料就可以直接得到的，经过筛选试验，工艺验证，稳定性研究证实本专利技术原辅料比例合理,制备工艺稳定，成品制剂稳定，符合制剂学以及国家食品药品监督管理局对于胶囊剂的制剂指导原则要求。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿奇霉素胶囊，其特征在于：它由胶囊填充物和胶囊壳组成，胶囊填充物由以下质量份数的原辅料制成：阿奇霉素二水合物(以阿法替尼计)145～250份、微晶纤维素27～33份、十二烷基硫酸钠1.8～2.2份、硬脂酸镁1.2～1.4份。

【技术特征摘要】
1.一种阿奇霉素胶囊，其特征在于：它由胶囊填充物和胶囊壳组成，胶囊填充物由以下质量份数的原辅料制成：阿奇霉素二水合物(以阿法替尼计)145～250份、微晶纤维素27～33份、十二烷基硫酸钠1.8～2.2份、硬脂酸镁1.2～1.4份。2.根据权利要求1所述的胶囊，其特征在于：所述阿奇霉素粒度控制要求为：D50：100～400μm；D90：200～600μm。3.根据权利要求1所述的胶囊，其特征在于：所述微晶纤...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏建华，洪志娟，刘志，赵建宗，朱炜，
申请(专利权)人：苏州二叶制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32