一种曲美他嗪缓释片及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物制剂技术领域，涉及一种曲美他嗪缓释片及其制备方法。该缓释片包括片剂薄膜包衣用包衣材料和由其包衣的片芯，片芯包括微丸和辅料，微丸从内至外依次包括载药包衣层、缓释包衣层和保护包衣层，载药包衣层包括曲美他嗪和载药微丸包衣用粘合剂，缓释包衣层包括缓释微丸包衣用包衣材料、致孔剂、增塑剂和抗粘剂，保护包衣层包括保护微丸包衣用包衣材料和保护微丸包衣用增塑剂，辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂。该缓释片由于在缓释层之外又包裹了保护层，解决了微丸在压片过程中易出现的因缓释层遭到破坏而导致的缓释能力下降以及因流动性过剩而导致的含量均匀度不合格等问题，同时解决了易溶性药物曲美他嗪在水中存在的突释问题。

A Trimetazidine Sustained Release Tablet and Its Preparation Method

The invention belongs to the technical field of pharmaceutical preparations, and relates to a trimetazidine sustained-release tablet and a preparation method thereof. The sustained-release tablet includes coating material for film coating and core coated by the tablet. The core includes pellets and accessories. The pellets from inside to outside include drug-loading coating layer, sustained-release coating layer and protective coating layer. The drug-loading coating layer includes trimetazidine and adhesive for drug-loading pellets. The sustained-release coating layer includes coating material, pore-forming agent, plasticizer and anti-sticking agent for sustained-release pellets. The protective coating includes protective coating material for pellet coating and plasticizer for pellet coating. The auxiliary materials include filler, disintegrating agent and lubricant. The sustained-release tablets were coated with a protective layer besides the sustained-release layer, which solved the problems such as the decrease of sustained-release ability caused by the destruction of the sustained-release layer and the unqualified content uniformity caused by excessive fluidity. At the same time, the problem of sudden release of trimetazidine in water was solved.

【技术实现步骤摘要】
一种曲美他嗪缓释片及其制备方法
本专利技术属于药物制剂领域，涉及曲美他嗪缓释片的制备工艺。
技术介绍
心绞痛是一种常见的心血管疾病，是由于冠状动脉粥样硬化、狭窄，导致冠状动脉供血不足，心肌暂时缺血与缺氧所引起的，以心前区疼痛为主要临床表现的一组综合征，是发生率最高的冠心病的一种，严重威胁着人类的健康和生活。其主要分为稳定型心绞痛和不稳定型心绞痛。心绞痛可在24小时任何时间发作，但以清晨至上午居多，变异性心绞痛多在夜间定时发作。因此，要求治疗药物在24h内可以一直维持有效治疗浓度，以保证治疗的有效性、安全性和稳定性。盐酸曲美他嗪属于其他类抗心绞痛心血管药物，是第一个作用于心肌细胞代谢、通过使心脏能量代谢合理化发挥直接细胞保护作用而广泛应用于抗心绞痛的药物。曲美他嗪口服后吸收迅速，半衰期相对较短[t1/2＝(6.0±1.4)h]，曲美他嗪浓度可在24h内稳定，且在给药期间(15d)浓度可维持相对不变。单次口服曲美他嗪20mg，1.8h达到血浆浓度峰值，血浆浓度峰值为53.6μg/L，浓度时间曲线下面积可达508.9μg/(h·L)。每次口服曲美他嗪20mg，每日2次，连服15d后，血浆浓度峰值可达到84.8μg/L，浓度时间曲线下面积可达831.4μg/(h·L)。曲美他嗪生物利用度高，可达88.7％，蛋白结合率约为16％，血浆分布容积为318.6L，清除半衰期为6h，80％药物从肾脏排泄(其中62％为原形)，总清除率为37.45L/h。曲美他嗪不影响心脏的血流动力学，犬的动物实验表明静脉注射0.25-1.0mg曲美他嗪对心率、血压、心排血量及左室压力均无明显影响。普通曲美他嗪片每日单次服用剂量为20mg，每天至少需服用3次，故体内的血药浓度容易出现“峰谷”现象，有效血药浓度维持时间短，毒副作用大，患者依从性差。2010年施维雅(天津)制药有限公司在国内正式上市销售盐酸曲美他嗪缓释片，英文名称TrimetazidineDihydrochlorideModifiedReleaseTablets，活性成分为盐酸曲美他嗪，规格35mg/片，商品名万爽力，每天服药2次。口服5小时后达到最大浓度，血药浓度不低于75％的时间超过24小时，60小时达到稳态。减少服用次数，提高患者顺应性。专利CN00138060.5提供了口服给药后能够长时间释放曲美他嗪的基质片，其特征在于基质片中不含有疏水性成分并且长时间释放是通过与占片剂总重25-50％的羟丙甲纤维素(HypromelloseCellulose，HPMC)混合进行控制。片剂中曲美他嗪二盐酸盐占片剂总重15-30％，粘合剂PVP占片剂总重3-12％，稀释剂CaHPO4·2H2O占片剂总重25-75％，其余是润滑剂硬脂酸镁和流动剂无水胶态SiO2，采用湿法造粒。专利CN95103558.4公开了口服延缓释放的曲美他嗪药物组合，通过贮存库系统来确保曲美他嗪的控制释放，所述系统选自EC和聚甲基丙烯酸聚合物的水不溶性聚合物和增塑剂乙酰基柠檬酸三丁酯的混合物形成膜，该膜包裹着药片或药丸小颗粒。专利ZL200610166205.2公开曲美他嗪缓释微丸及其制备方法，提供了含药丸芯控制药物释放的薄膜衣层的重量比为20：1-5：1，丸芯中曲美他嗪的含量是10-60％，主要采用挤出滚圆法制备丸芯，流化床进行缓释包衣。专利20111005676.5公开了一种盐酸曲美他嗪缓释片及其制备方法，采用聚醋酸乙烯酯和聚维酮混合物与乙基纤维素的混合物作为缓释骨架材料，其特征在于：以重量百分比计，各组分占片剂总重量如下：15-25％盐酸曲美他嗪、45-55％KollidonSR与乙基纤维素混合物、25-35％填充剂、0-2％润滑剂及0-1％其他辅料，采用湿法制粒。上述缓释片、缓释微丸和缓释膜包片的配方或制备工艺存在以下问题：(1)专利CN00138060.5使用较高比例的HPMC为缓释材料，CaHPO4·2H2O为填充剂，该专利使用大量的磷酸氢钙二水合物为稀释剂，过高用量的磷酸氢钙，在较低的pH下，药物释放速度会显著加快，因此药物进入胃后，可能会受胃酸影响而加快药物释放。(2)专利CN95103558.4提供了一种口服延缓释放的曲美他嗪药物组合物，为包有控释膜的片或颗粒，专利技术人目的是每日单剂量服用。所以该组合物累积释放16h只有80％，释放不完全，未达到药典规定的要求(≥85％)。此外，药物在胃肠道有效吸收时间只有9-12h，设计持续释放16h以上是无必要的。(3)专利ZL200610166205.2提供一种含活性药物成分曲美他嗪缓释微丸的制备方法，其特征是由含药丸芯和控制药物释放的薄膜衣层组成，主要采用挤出滚圆制备丸芯，流化床进行包衣，在该专利中，微丸优选直径为0.6mm-1.5mm，该丸芯直径较大，和辅料粒径相差较大，只能供胶囊填充使用，原研为缓释片，如用于微丸压片，则可能出现混合不均匀的现象，同时该专利采用挤出滚圆制备载药丸芯，所制得的丸芯粒径分布范围较广，放大生产重现性需采取更严格的措施。(4)专利20111005676.5，采用聚醋酸乙烯酯和聚维酮混合物与乙基纤维素的混合物作为缓释骨架材料，该组合物释放时间长，但药物在16小时释放约75％，释放不完全，未达到药典规定的要求(≥85％)。(5)现有的曲美他嗪缓释片较少采用多单元微粒或微丸系统而削弱了释药规律的重现性(不同批次)和一致性(同一批次)，盐酸曲美他嗪在水中极易溶解，存在突释问题。盐酸曲美他嗪在水中极易溶解，其溶解度大于1000mg/ml，因此控制高溶解度药物的突释是本专利技术的关键。所谓突释，就是指缓、控释制剂在释放初期出现的药物大剂量释放现象。目前国外已有日服2次的盐酸曲美他嗪缓释片上市，国内外也在研制中，曲美他嗪水溶性非常好，单纯骨架型缓释制剂很难控制药物的释放速率，需要添加大量的骨架材料和阻滞剂，专利CN00138060.5所述的长时间释放曲美他嗪的基质片控制药物释放达3-4h。
技术实现思路
现有的曲美他嗪缓释片因未采用多单元微粒或微丸系统而削弱了释药规律的重现性(不同批次)和一致性(同一批次)，盐酸曲美他嗪在水中极易溶解，存在突释问题。本专利技术提供了一种曲美他嗪缓释片，其由空白丸芯、曲美他嗪和载药微丸包衣用粘合剂形成载药微丸，由载药微丸、缓释微丸包衣用包衣材料、致孔剂、增塑剂和抗粘剂形成缓释微丸，由缓释微丸、保护微丸包衣用包衣材料和保护微丸包衣用增塑剂形成保护微丸，由微丸、填充剂、崩解剂和润滑剂形成片芯，由片芯和片剂薄膜包衣用包衣材料形成最终的曲美他嗪缓释片。该片有限成分质量可控，在各种介质中药效释放行为均能达到预期效果，与参比制剂相似因子均大于70以上。在本专利技术的技术方案中，所述载药微丸为以流化床将包含载药微丸包衣用粘合剂和曲美他嗪的水溶液液相层积在空白丸芯上制得。在本专利技术的技术方案中，所述缓释微丸为以流化床将包含致孔剂、缓释微丸包衣用包衣材料、增塑剂和抗粘剂的溶液通过液相层积在载药微丸上制得。在本专利技术的技术方案中，所述保护微丸为以流化床将包含保护微丸包衣用包衣材料和保护微丸包衣用增塑剂溶液通过液相层积在缓释微丸上制得。在本专利技术的技术方案中，所述片芯为将保护微丸、填充剂、崩解剂和润滑剂混合，然后压片制得。在本专利技术的技术方案中，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种曲美他嗪缓释片，其由空白丸芯、曲美他嗪和载药微丸包衣用粘合剂形成载药微丸，由载药微丸、缓释微丸包衣用包衣材料、致孔剂、增塑剂和抗粘剂形成缓释微丸，由缓释微丸、保护微丸包衣用包衣材料和保护微丸包衣用增塑剂形成保护微丸，由微丸、填充剂、崩解剂和润滑剂形成片芯，由片芯和片剂薄膜包衣用包衣材料形成最终的曲美他嗪缓释片。

【技术特征摘要】
1.一种曲美他嗪缓释片，其由空白丸芯、曲美他嗪和载药微丸包衣用粘合剂形成载药微丸，由载药微丸、缓释微丸包衣用包衣材料、致孔剂、增塑剂和抗粘剂形成缓释微丸，由缓释微丸、保护微丸包衣用包衣材料和保护微丸包衣用增塑剂形成保护微丸，由微丸、填充剂、崩解剂和润滑剂形成片芯，由片芯和片剂薄膜包衣用包衣材料形成最终的曲美他嗪缓释片。2.根据权利要求1所述的曲美他嗪缓释片，所述载药微丸为以流化床将包含载药微丸包衣用粘合剂和曲美他嗪的水溶液通过液相层积法在空白丸芯上制得；所述缓释微丸为以流化床将包含致孔剂、缓释微丸包衣用包衣材料、增塑剂和抗粘剂的溶液通过液相层积在载药微丸上制得；所述保护微丸为以流化床将包含保护微丸包衣用包衣材料和保护微丸包衣用粘合剂的溶液液相层积在缓释微丸上制得；所述片芯为将保护微丸、填充剂、崩解剂和润滑剂混合，然后压片制得；所述曲美他嗪缓释片为通过液相层积法将片剂薄膜包衣用包衣材料的溶液液相沉积在片芯表面制得。3.一种曲美他嗪缓释微丸压片的制备方法，其包括如下步骤：1)向纯化水中依次加入载药微丸包衣用粘合剂、曲美他嗪，得到载药微丸包衣液；将空白丸芯通过液相层积将载药微丸包衣液包衣在空白丸芯表面，得到载药微丸；2)向纯化水中依次加入致孔剂、缓释微丸包衣用包衣材料、醇溶剂、增塑剂和抗粘剂，搅拌均匀后得到缓释微丸包衣液；将载药微丸通过液相层积将所述缓释微丸包衣液包衣在载药微丸表面，得到缓释微丸；3)向纯化水中依次加入保护微丸包衣用包衣材料和保护微丸包衣用增塑剂，搅拌均匀后得到保护微丸包衣液；将缓释微丸通过液相层积将所述保护微丸包衣液包衣在缓释微丸表面，得到保护微丸；4)将保护微丸、填充剂、崩解剂和润滑剂混合，压片，得到片芯；5)向纯化水中加入片剂薄膜包衣用包衣材料，搅拌均匀后得到片剂薄膜包衣液；将片芯通过液相层积法将片剂薄膜包衣液包衣在片芯表面，得到曲美他嗪缓释片。4.根据权利要求1-2任一项所述的曲美他嗪缓释片或者权利要求3所述的制备方法，其中，各组分的比例按质量份数计为曲美他嗪10～20份、空白丸芯10～15份、载药...

【专利技术属性】
技术研发人员：戴金柱，张伟明，陶安进，袁建成，
申请(专利权)人：深圳翰宇药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44