稳定的阿扎胞苷冻干制剂及其制备方法技术

一种稳定的阿扎胞苷冻干制剂及其制备方法，本发明专利技术属于药物制剂技术领域，具体提供了一种稳定的注射用阿扎胞苷冻干制剂及其制备方法。本发明专利技术冻干制剂包含阿扎胞苷、甘露醇；冻干前药液中还含有有机溶剂和注射用水。所述有机溶剂选自叔丁醇、异丙醇、丙二醇中的混合液。本发明专利技术的冻干制剂大大提高了阿扎胞苷的溶解速度和稳定性，并且缩短了冻干制剂的复溶时间。

Stable lyophilized preparation of azacytidine and its preparation method

The invention belongs to the technical field of pharmaceutical preparations and provides a stable freeze-drying preparation of azacytidine for injection and a preparation method thereof. The freeze-drying preparation of the invention comprises azacytidine and mannitol, and the liquid medicine before freeze-drying also contains organic solvent and water for injection. The organic solvent is selected from a mixture of tert-butanol, isopropanol and propylene glycol. The freeze-dried preparation greatly improves the dissolution speed and stability of azacytidine, and shortens the resolving time of the freeze-dried preparation.

【技术实现步骤摘要】
稳定的阿扎胞苷冻干制剂及其制备方法
本专利技术属于药物制剂
，具体涉及到一种稳定的注射用阿扎胞苷冻干制剂及其制备方法。
技术介绍
阿扎胞苷(Azacitidine)是一种DNA甲基转移酶抑制剂，可引起DNA低甲基化，并具有直接的细胞毒作用，由美国Pharmion制药公司开发。2004年5月美国FDA批准该药物冻干制剂Vidaza上市，用于治疗骨髓增生异常综合征(myelodysplasticsyndromes，MDS)和急性髓系白血病(Acutemyeloidleukemia，AML)。阿扎胞苷结构式如下：阿扎胞苷冻干制剂开发主要有两个难点。其一，阿扎胞苷微溶于水，在水中易发生聚集，溶解性很差，配制时间长。其二，阿扎胞苷在水中极易水解，使得冻干制剂有关物质很难控制，储存期间产品稳定差。针对这两个难点，研究人员做了大量的研究。CN103251564A提供了一种注射用阿扎胞苷及其制备方法，该专利技术主要通过控制阿扎胞苷水溶液的pH值，进而控制阿扎胞苷的水解，提高产品的质量。虽然改变pH值，在一定程度上可以改善阿扎胞苷的水解，但不是解决阿扎胞苷水解的关键因素，无法从根本上解决阿扎胞苷的稳定性问题。CN101632643A提供了一种阿扎胞苷冻干粉针制剂及其制备方法，该专利技术在处方中加入还原剂维生素C以提高阿扎胞苷水溶液的稳定性。但是注射用阿扎胞苷的主要杂质是水解杂质，维生素C作为还原剂，无法抑制阿扎胞苷的水解，难以解决本品的稳定性。
技术实现思路
为解决上述问题，本专利技术旨在提供一种稳定的注射用阿扎胞苷冻干制剂及其制备方法，该方法溶解速度快、配制时间短、冻干周期短、工艺简单、适合规模化生产。本专利技术提供一种稳定的阿扎胞苷冻干制剂，包括阿扎胞苷、甘露醇；冻干溶液中的有机溶剂为叔丁醇、异丙醇、丙二醇中的一种或几种混合液。本专利技术的阿扎胞苷冻干溶液，所述阿扎胞苷粒径D90为10～100μm，优选10～50μm。本专利技术的阿扎胞苷冻干溶液，所选的有机溶剂为叔丁醇、异丙醇、丙二醇中的一种或几种混合液；优选叔丁醇、异丙醇、丙二醇的混合溶液，其中叔丁醇、异丙醇、丙二醇的体积比为1：1～5：0.5～2，更优选1：1～2：1。本专利技术的阿扎胞苷冻干溶液，所述有机溶剂占冻干前药液总体积的10～30％，优选15％～30％。本专利技术的阿扎胞苷冻干溶液，所述阿扎胞苷和甘露醇的质量比为1：10，优选1：2.5～5。本专利技术的阿扎胞苷冻干溶液，所述配制温度为0～5℃。另一方面，本专利技术提供了阿扎胞苷冻干溶液及其冻干制剂的制备方法，包括以下步骤：1)称取处方量的甘露醇，加入至80％处方量的注射用水中，搅拌溶解，并降温至0～5℃；2)称取处方量的阿扎胞苷，加入有机溶剂中，使阿扎胞苷均匀分散在有机溶剂中；3)将阿扎胞苷分散液和甘露醇溶液混合，并补加剩余量的注射用水至处方量，控制药液温度为0～5℃；4)将溶解后的药液除菌过滤，灌装，冷冻干燥后出去有机溶剂及注射用水；5)冷冻干燥结束前，充入氮气，压塞、轧盖，得到制剂产品。再一方面，本专利技术提供了阿扎胞苷冻干制剂的冻干工艺，步骤如下：预冻：-45℃保持1.5h，-10℃保持1h，-45℃保持2h；一次干燥：-10℃保持20h；二次干燥：40℃保持10h。本专利技术的优势在于：1.本专利技术通过微粉化，控制阿扎胞苷的粒径D90在10～50μm之间，加快阿扎胞苷的溶解速度。2.本专利技术将阿扎胞苷加入叔丁醇、异丙醇以及丙二醇的混合溶剂中分散，再加入到甘露醇水溶液中溶解，加快了阿扎胞苷的溶解速度，减少了阿扎胞苷的降解，提高了产品质量。3.本专利技术发现在配制过程中加入混合溶剂后，在冻干阶段形成的晶体粒径显著减小，临床使用时复溶时间短。具体实施方式以下实施例进一步描述本专利技术的技术方案。本专利技术实施例是为了说明本专利技术，而不是对本专利技术的限制，所以在本专利技术的方法前提下对本专利技术的技术方案进行修改或等同替换均属于本专利技术的保护范围。实施例1阿扎胞苷(D90为50μm)10g甘露醇30g叔丁醇480ml(20％)注射用水加至2400ml(80％)制备方法：量取80％的注射用水，将处方量的甘露醇加入至注射用水中搅拌溶解，并降温至0～4℃，将处方量阿扎胞苷加入至叔丁醇中搅拌分散；将甘露醇水溶液与阿扎胞苷叔丁醇分散液混合，并补加剩余量的注射用水，得到中间体药液，将中间体药液保温在0～4℃；中间体药液经氮气压滤过0.2μm滤膜，并分装24ml至注射剂瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，包装，得到阿扎胞苷冻干制剂。其中冷冻干燥过程如下：预冻：-45℃保持1.5h，-10℃保持1h，-45℃保持2h；一次干燥：-10℃保持20h；二次干燥：40℃保持10h。实施例2阿扎胞苷(D90为50μm)10g甘露醇10g丙二醇240ml(10％)注射用水加至2400ml(80％)制备方法：量取80％的注射用水，将处方量的甘露醇加入至注射用水中搅拌溶解，并降温至0～4℃，将处方量阿扎胞苷加入至丙二醇中搅拌分散；将甘露醇水溶液与阿扎胞苷丙二醇分散液混合，并补加剩余量的注射用水，得到中间体药液，将中间体药液保温在0～4℃；中间体药液经氮气压滤过0.2μm滤膜，并分装24ml至注射剂瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，包装，得到阿扎胞苷冻干制剂。冷冻干燥过程同实施例1。实施例3阿扎胞苷(D90为50μm)10g甘露醇10g异丙醇480ml(20％)注射用水加至2400ml(80％)制备方法：量取80％的注射用水，将处方量的甘露醇加入至注射用水中搅拌溶解，并降温至0～4℃，将处方量阿扎胞苷加入至异丙醇中搅拌分散；将甘露醇水溶液与阿扎胞苷异丙醇分散液混合，并补加剩余量的注射用水，得到中间体药液，将中间体药液保温在0～4℃；中间体药液经氮气压滤过0.2μm滤膜，并分装24ml至注射剂瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，包装，得到阿扎胞苷冻干制剂。冷冻干燥过程同实施例1。实施例4阿扎胞苷(D90为50μm)10g甘露醇30g叔丁醇：异丙醇：丙二醇＝1：2：1480ml(20％)注射用水加至2400ml(80％)制备方法：量取80％的注射用水，将处方量的甘露醇加入至注射用水中搅拌溶解，并降温至0～4℃，将处方量阿扎胞苷加入至叔丁醇、异丙醇混合液中搅拌分散；将甘露醇水溶液与阿扎胞苷分散液混合，并补加剩余量的注射用水，得到中间体药液，将中间体药液保温在0～4℃；中间体药液经氮气压滤过0.2μm滤膜，并分装24ml至注射剂瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，包装，得到阿扎胞苷冻干制剂。冷冻干燥过程同实施例1。实施例5阿扎胞苷(D90为50μm)10g甘露醇40g叔丁醇：异丙醇：丙二醇＝1：1：1480ml(20％)注射用水加至2400ml(80％)制备方法：量取80％的注射用水，将处方量的甘露醇加入至注射用水中搅拌溶解，并降温至0～4℃，将处方量阿扎胞苷加入至叔丁醇、异丙醇、丙二醇混合液中搅拌分散；将甘露醇水溶液与阿扎胞苷分散液混合，并补加剩余量的注射用水，得到中间体药液，将中间体药液保温在0～4℃；中间体药液经氮气压滤过0.2μm滤膜，并分装24ml至注射剂瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，包装，得到阿扎胞苷冻干制剂。冷冻干燥过程同实施例1。实施例6阿扎胞苷(D90为50μm)10g甘露醇20g叔丁醇：异丙醇：丙二醇＝1：2：12本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.阿扎胞苷的冻干溶液，包含有机溶剂和水，其中有机溶剂占冻干前药液总体积的10～30％，优选15％～30％。

【技术特征摘要】
1.阿扎胞苷的冻干溶液，包含有机溶剂和水，其中有机溶剂占冻干前药液总体积的10～30％，优选15％～30％。2.根据权利要求1所述的冻干溶液，其特征在于，所述有机溶剂选自叔丁醇、异丙醇或丙二醇中的一种或几种混合液；优选叔丁醇、异丙醇和丙二醇的混合溶液。3.根据权利要求2所述的冻干溶液，其特征在于，所述叔丁醇、异丙醇、丙二醇的体积比为1：1～5：0.5～2，优选1：1～2：1。4.根据权利要求1所述的冻干溶液，其特征在于，还包含甘露醇，其中阿扎胞苷和甘露醇的质量比为1：10，优选1：2.5～5。5.根据权利要求1所述的冻干溶液，其特征在于，阿扎胞苷粒径D90为10～100μm，优选10～50μm。6.根据权利要求1所述的冻干溶液，其特征在于，冻干溶液的配制温度为0～5℃。7.根据权利要求1所述的冻干溶液，其特征在于，所述冻干溶液经...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭彦亮，申升，秦梦，余俊，杜祖银，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32