葡萄糖激酶激活剂的口服制剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及固体分散体及其制备方法，其中，所述固体分散体包含葡萄糖激酶激活剂、其同位素标记物或其可药用盐和聚合物载体。本发明专利技术进一步涉及包含所述固体分散体和赋形剂的固体分散体组合物。本发明专利技术还涉及葡萄糖激酶激活剂的口服制剂，其包含所述固体分散体或固体分散体组合物。本发明专利技术还进一步涉及葡萄糖激酶激活剂的片剂和胶囊剂及它们的制备方法。另外，本发明专利技术还涉及固体分散体、固体分散体组合物和口服制剂包括片剂和胶囊剂的用途，其用于治疗和/或预防所选疾病及医学病症，尤其一种或多种选自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常以及高血糖症的疾病。

Oral preparation of glucokinase activator and its preparation method

The invention relates to a solid dispersion and a preparation method thereof, wherein the solid dispersion comprises a glucokinase activator, an isotope marker thereof, or a medicinal salt and a polymer carrier thereof. The invention further relates to a solid dispersion composition comprising the solid dispersion and excipient. The invention also relates to an oral preparation of a glucokinase activator, which comprises the solid dispersion or solid dispersion composition. The invention further relates to tablets and capsules of glucokinase activator and their preparation methods. In addition, the invention also relates to the use of solid dispersions, solid dispersion compositions and oral preparations, including tablets and capsules, for the treatment and/or prevention of selected diseases and medical diseases, especially one or more diseases selected from type I diabetes, type II diabetes, impaired glucose tolerance, abnormal fasting blood sugar and hyperglycemia.

【技术实现步骤摘要】
葡萄糖激酶激活剂的口服制剂及其制备方法本申请是中国专利技术专利申请(申请日：2017年12月14日；申请号：201711342429.9；专利技术名称：葡萄糖激酶激活剂的口服制剂及其制备方法)的分案申请。
本专利技术涉及葡萄糖激酶激活剂的口服制剂，具体地口服调节释放制剂(oralmodifiedreleaseformulation)，其制备方法及其治疗某些疾病的用途。在更详细方面中，本专利技术涉及调节葡萄糖激酶激活剂的口服制剂在人体内的释放行为以达到发挥更好的疗效和降低副作用的目的。本专利技术的葡萄糖激酶激活剂的口服制剂在人体内的调节释放使疾病治疗的药物代谢动力学(PK)与药效动力学(PD)相适合和相匹配(PK/PDCorrelation)。所述调节释放包括葡萄糖激酶激活剂的口服制剂在人体胃肠道中的调节释放和包括葡萄糖激酶激活剂的口服制剂在人体小肠中的快速释放。本专利技术涉及在葡萄糖激酶激活剂的口服制剂中使用葡萄糖激酶激活剂的固体分散体，以及涉及葡萄糖激酶激活剂的固体分散体的组成和制备方法以及聚合物载体的种类。本专利技术还涉及葡萄糖激酶激活剂的口服制剂的制备方法。本专利技术涉及葡萄糖激酶激活剂的口服制剂、固体分散体和固体分散体组合物的用途，其用于治疗和/或预防所选疾病及医学病症，尤其一种或多种选自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常以及高血糖症的疾病。此外，本专利技术涉及治疗和/或预防这些疾病及医学病症的方法，其中包括向有需要的患者给予治疗有效量的本专利技术的口服制剂，包括口服调节释放制剂。
技术介绍
II型糖尿病与葡萄糖激酶激活剂糖尿病已成为世界范围的普遍性疾病，其全球患者数量现为4.15亿，而中国患者人数高达1.1亿(InternationalDiabetesFederation,DiabetesAtlas,2015)。II型糖尿病即非胰岛素依赖型糖尿病(non-insulindependentdiabetesmellitus，NIDDM)，占糖尿病患者的90％以上。这是一种由于胰岛素分泌障碍和胰岛素抵抗引起的人体血糖稳态平衡失调而导致的高血糖慢性代谢功能紊乱性疾病。人体血糖平衡主要是由胰岛素、胰高糖素两个控糖激素协调完成。GLP-1(胰高血糖素样肽-1)能够参与胰岛素的分泌调节，也是一个在人体血糖平衡中起到重要作用的分子因子和糖尿病治疗药物。胰岛素和GLP-1类似物已经成为治疗糖尿病的重要药物。葡萄糖激酶(Glucokinase，简称GK)是己糖激酶亚型IV(Colowick,S.P.,Thehexokinase,inTheEnzymes,3rded.,Boyer,P.D.,Ed.,Vol.9,AcademicPress,NewYork,1973,chap.1)，其活性变化受葡萄糖浓度调节，可感应体内葡萄糖浓度的变化，调节糖代谢激素，包括胰岛素、胰高糖素和GLP-1的分泌，同时在肝脏将餐后摄取的葡萄糖快速转变成肝糖原，维护血糖平衡。葡萄糖激酶因此在稳定人体血糖平衡方面起到核心作用。青年的II型(青春发生型(maturity-onset))糖尿病(MODY-2)是由于葡萄糖激酶基因的功能变异引起的功能损伤，使变异的葡萄糖激酶激活需要更高浓度的葡萄糖才能实现，造成患者胰岛中葡萄糖刺激的胰岛素分泌功能受损，肝糖原合成能力降低，造成高血糖症。研究表明，II型糖尿病患者的肝脏和胰岛中的葡萄糖激酶的表达和功能均比健康人群明显降低，因此，上调糖尿病患者葡糖激酶的活性有益于治疗糖耐量受损引起的高血糖症和II型糖尿病。葡萄糖激酶主要分布在肝脏，其应对血糖升高而快速地将葡萄糖转化为肝糖原进行储备，同时降低血液中葡萄糖的水平。葡萄糖激酶同时在内分泌细胞、胰岛的α细胞、β细胞和肠道中的L细胞中有所表达，是调控葡萄糖刺激的胰高糖素、胰岛素和GLP-1分泌的主要功能蛋白。葡萄糖激酶激活剂是针对这一靶点的特征进行开发的，其能够通过提高α细胞、β细胞和L细胞对葡萄糖浓度变化的敏感性；改善葡萄糖调控的胰岛素、胰高血糖素和GLP-1的分泌功能；调节肝糖输出促进肝糖原合成等协同机制来系统性地稳定体内血糖水平，已成为2型II型糖尿病新型药物研发的热门靶点之一(MatschinskyFM,NatRevDrugDiscov.2009,8(5):399-416)。葡萄糖激酶的表达和功能降低会造成胰岛素类早相分泌失调和肝糖原生成障碍。目前临床使用的糖尿病药品，包括胰岛素都无法解决该问题，这是糖尿病领域继续需要解决的临床需求。(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(下文中称作HMS5552)是目前最有希望解决以上临床需求的糖尿病治疗药物。口服降糖药物因服用和携带方便且安全易用是临床上的首选，葡萄糖激酶激活剂的创新药也适用口服制剂，尤其是口服固体制剂。口服制剂可分为口服固体制剂和口服液体制剂，口服固体制剂有片剂，胶囊剂，颗粒剂，散剂，锭剂，丸剂等。
技术实现思路
本专利技术结合糖尿病病人的全天血糖波动特征，包括空腹和餐后的血糖调节、葡萄糖激酶的靶点与作用机制、在人体中的分布以及血糖调节敏感器的功能等，设计和专利技术了使药物代谢动力学(Pharmacokinetics,PK)与药效动力学(Pharmacodynamics,PD)相适合和相匹配(PK/PDCorrelation)的、适合葡萄糖激酶激活剂的口服制剂。鉴于葡萄糖激酶的主要靶向器官分布在肝脏、胰腺和肠道，本专利技术关注实现葡萄糖激酶激活剂在各个靶器官中及时或同时激活其靶标，从而保证药品的有效性和安全性。本专利技术葡萄糖激酶激活剂的口服制剂的设计思路为:1)适当减少胃中释放，在小肠中快速释放；2)利用小肠pH环境调节葡萄糖激酶激活剂的释放和吸收。葡萄糖激酶激活剂在人体小肠中快速释放，有益于药物及时或同时到达在肠道，胰岛和肝脏靶点器官，实现一靶多点，协同降糖的临床优势，起到发挥更好的疗效和降低毒副作用的效果。因此，本专利技术的一个目的是葡萄糖激酶激活剂的口服制剂，具体地口服调节释放制剂及其制备方法，所述制剂包含所述葡萄糖激酶激活剂的固体分散体和赋形剂。本专利技术的另一目的是含葡萄糖激酶激活剂的固体分散体，包括该固体分散体的组成、制备方法及聚合物载体的种类。本专利技术的另一目的是含葡萄糖激酶激活剂的固体分散体组合物，包括本专利技术的固体分散体和赋形剂。本专利技术的又一目的是用所述葡萄糖激酶激活剂的口服制剂包括口服调节释放制剂、固体分散体或固体分散体组合物治疗和/或预防一种或多种选自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常以及高血糖症的疾病的方法和用途。本领域技术人员通过上下文说明以及通过实施例可明了本专利技术的其他目的。定义如本文所用，术语“约”是指±5％可修正的值。重量％(wt％)表示为占固体分散体的总重量的百分比。固体分散体(soliddispersion,SD)是指将一种或多种药物活性成分高度分散到无活性的辅料或载体所形成的固体分散体系。在固体分散体中，药物在载体中存在形式为分子、胶态、微晶、无定型或混合方式等(NaveenDuttDixit,SuneelKumarNiranjan.AREVIEW:SOLID本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.固体分散体，其包含葡萄糖激酶激活剂，或其同位素标记物，或其可药用盐和聚合物载体。

【技术特征摘要】
2016.12.15 CN 20161116234671.固体分散体，其包含葡萄糖激酶激活剂，或其同位素标记物，或其可药用盐和聚合物载体。2.固体分散体组合物，其包含如权利要求1的固体分散体和赋形剂。3.葡萄糖激酶激活剂的口服制剂，其包含权利要求1的固体分散体或权利要求2的固体分散体组合物，所述葡萄糖激酶激活剂的口服制剂为葡萄糖激酶激活剂的口服调节释放制剂。4.葡萄糖激酶激活剂的片剂，其中所述片剂包含权利要求1的固体分散体和选自以下的一种或多种：填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。5.葡萄糖激酶激活剂的胶囊剂，其中所述胶囊剂包含权利要求1的固体分散体和选自以下的一种或多种：填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。6.如权利要求1的固体分散体、如权利要求2的固体分散体组合物、如权利要求3的葡萄糖激酶激活剂的口...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈力，李永国，王高森，
申请(专利权)人：华领医药技术上海有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31