一种(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的绿色环保制备方法技术

本发明专利技术公开了一种(R)‑(‑)‑4‑氰基‑3‑羟基丁酸乙酯的绿色环保制备方法，属于医药与化工技术领域。该方法以(S)‑环氧氯丙烷为起始原料，先与液体氢氰酸在碱催化作用下发生亲核加成反应得到(S)‑(‑)‑4‑氯‑3‑羟基丁腈；再用(S)‑(‑)‑4‑氯‑3‑羟基丁腈与氯化氢‑乙醇发生Pinner反应得到亚氨酯的盐酸盐中间体，再水解得到(S)‑(‑)‑4‑氯‑3‑羟基丁酸乙酯；最后(S)‑(‑)‑4‑氯‑3‑羟基丁酸乙酯在生物酶的催化下与氢氰酸和氨水反应制得(R)‑(‑)‑4‑氰基‑3‑羟基丁酸乙酯。本发明专利技术方法整个合成过程中不使用除水以外的其它有机溶剂，反应条件温和，工艺简单，产物的化学纯度和光学纯度均较高，整个工艺过程无废水、废盐和废气生成，副产品氯化铵可作为产品销售，实现了经济效益和环境效益的双赢，有利于实现大规模的工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的绿色环保制备方法
本专利技术涉及一种(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的绿色环保制备方法，属于医药与化工

技术介绍
他汀类药物是目前主要的降血脂药物，其调脂作用主要表现为，对胆固醇生物合成过程中的限速酶，3-羟基-3-甲基辅酶A(HMG-CoA)还原酶的抑制作用，减少细胞内的游离胆固醇，加速循环中极低密度脂蛋白(VLDL)残粒(IDL)和低密度脂蛋白(LDL)的清除，最终降低血清中总胆固醇和LDL的水平。阿托伐他汀是由美国华纳-兰伯特公司开发的一种新型高效的他汀类药物，因其安全性和高效性成为降血脂药物中的佼佼者。阿托伐他汀主要由母核和手性侧链组成，其中手性侧链是药物降血脂功能的关键部分。针对手性侧链的合成，有多步反应，其中(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯作为合成阿伐他汀的关键中间体，开发反应条件更温和、原子经济性更高、并且更加经济环保的制备方法和生产路线一直是该领域的研究方向。从目前文献资料中报道显示，(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的合成方法主要可归结为化学法和酶法合成两种，其中化学合成法的产物收率低，产品品质低，合成成本高；相比化学合成，酶法合成产物收率更高，总生产成本更低。2007年Codexis公司报道了利用蛋白质序列-活性相关性(ProSAR)驱动的蛋白质定向进化策略对HheC进行了改造，经过18轮的突变得到了一株活力非常高的突变株，其催化(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯(CHBE)的活力是野生型酶的约4000倍。具有更高催化效率的酶的出现使得酶法合成(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯(HN)更具竞争力，但在以(S)-环氧氯丙烷为起始原料的多步合成反应中，完全依靠酶法催化合成手性HN难以实现。因此，采用化学法和酶法相结合的方式探索出一条更加高效的合成路线将具有广阔的应用前景。蒋成君等((R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的制备，中国医药工业杂志，200940(7))采用化学法合成：以(S)-环氧氯丙烷为原料，加入氰化钠和硫酸开环得到(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈，再加入乙醇和通入干燥氯化氢气体的方式反应得到(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，最后在三甲基硅烷的保护作用下与氰化钠反应再脱保护后得到产品(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯。此制备路线较长、成本较高并且过程中使用了多种溶剂(二氯甲烷、DMF和乙酸乙酯等)，会产生大量的废水以及硫酸钠、氯化铵等多种副产品，且整体收率较低，不利于工业化生产。专利CN102627580A仍然采用了化学合成的方法，在合成(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈的过程中采用了(S)-环氧氯丙烷直接与氢氰酸加成的方式，随后在乙醇、催化剂和氯化氢气体的作用下合成(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，最后在有机溶剂的作用下直接与固体氰化钠在微波反应器中升到较高的温度(90℃)下反应得到。此工艺路线中在合成的第三步仍然使用了固体氰化钠作为氰化试剂，得到的副产物氯化钠中仍然不可避免的会含有CN-，增加了后处理的困难。此外，反应过程中大量使用了有机溶剂，并且微波反应器的应用目前也不适用于大规模的工业生产。专利CN101914582A创新性地采用了化学合成和生物催化相结合的方式，先用化学法将(S)-环氧氯丙烷与硫酸和氰化钠在缓冲溶液中反应得到(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈，再加入盐酸乙醇发生Pinner反应直接得到(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，最后在卤醇脱卤酶HheC的催化下与氰化钠和硫酸作用得到(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯。在此制备路线中，生物酶的使用降低了反应温度，提高了反应效率，得到的产物化学纯度和光学纯度均较高。但是此制备工艺中卤醇脱卤酶的活性较低，因此用量较大，为(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯投料量的0.8～1.5倍，反应液中大量酶的存在将增加萃取及后处理的难度；此外，此制备工艺中使用了氰化钠溶液和硫酸作为主要原料，这无疑会产生大量的含CN-含盐(氯化钠)的废水，增加了后处理成本，同时大量的有机溶剂二氯甲烷作为萃取剂也将增大生产成本。同时，在制备工艺的最后一步，目标产物的收率比较低，最高仅能达到59.2％，该步相对较低的收率导致整体工艺的收率偏低。对于化学化工产业而言，未来的发展目标必然是环境友好的可持续发展的绿色精细化学，因此，成本较高、污染重、原子经济性差的合成路线也将逐渐被淘汰。
技术实现思路
针对现有技术中存在的(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的制备成本高、污染重、原子经济性差和收率偏低的技术问题，本专利技术提供了一种绿色环保、低成本、高收率、工艺简单适宜于工业化生产的(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的制备方法，所采取的技术方案如下；一种(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的绿色环保制备方法，该制备方法是以(S)-环氧氯丙烷和液体氢氰酸为起始原料，经碱性催化剂催化后制备获得(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈；再将所得的(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈与氯化氢-乙醇溶液混合后通过Pinner反应获得亚氨基酯盐酸盐，反应完成后负压蒸馏去除多余氯化氢-乙醇后，加入含水乙醇进行水解，水解后分离获得(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯；再将缓冲溶液、氢氰酸与获得的(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯混合并调整pH后加入脱卤酶进行酶促反应，反应结束后分离纯化获得(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯。优选地，所述方法的步骤如下：1)制备(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈：以(S)-环氧氯丙烷和液体氢氰酸为起始原料，添加溶剂水和碱性催化剂混合后在0℃～30℃下保温反应4～12h，反应结束后调整pH至弱酸性，减压蒸馏并真空精馏后，获得(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈；2)制备(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯：将步骤1)获得的(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈加入到氯化氢-乙醇溶液中进行Pinner反应生成亚氨基酯盐酸盐，反应完成后通过负压蒸馏除去未参与反应的氯化氢-乙醇，再加入含水乙醇在40℃～100℃下继续水解反应8～16h，减压蒸馏除去乙醇后离心过滤出氯化铵，再经高真空精馏获得(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯；3)制备(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯：将步骤3)所得的(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与缓冲溶液、氢氰酸混合均匀后，加入(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯质量5％～10％的卤醇脱卤酶，在30℃～50℃下保温反应4～8h，反应过程中滴加氨水使反应液的pH值始终维持在6.8～7.0之间，反应结束后分离氯化铵和生物酶，再经真空精馏后获得(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯。优选地，步骤1)中(S)-环氧氯丙烷与氢氰酸的摩尔配比为1.00：1.05～1.50；(S)-环氧氯丙烷与溶剂水的重量比为1.00：1.0～3.0。优选地，步骤1)所述碱性催化剂为三乙胺、二乙胺、乙二胺或氨水中的一种或几种；碱性催化剂的用量为(S)-环氧氯丙烷的0.1％～3.0％。优选地，步骤2)中(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈与氯本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种(R)‑(‑)‑4‑氰基‑3‑羟基丁酸乙酯的绿色环保制备方法，其特征在于，以(S)‑环氧氯丙烷和液体氢氰酸为起始原料，经碱性催化剂催化后制备获得(S)‑(‑)‑4‑氯‑3‑羟基丁腈；再将所得的(S)‑(‑)‑4‑氯‑3‑羟基丁腈与氯化氢‑乙醇溶液混合后通过Pinner反应获得亚氨基酯盐酸盐，反应完成后负压蒸馏去除多余氯化氢‑乙醇后，加入含水乙醇进行水解，水解后分离获得(S)‑(‑)‑4‑氯‑3‑羟基丁酸乙酯；再将缓冲溶液、氢氰酸与获得的(S)‑(‑)‑4‑氯‑3‑羟基丁酸乙酯混合并调整pH后加入脱卤酶进行酶促反应，反应结束后分离纯化获得(R)‑(‑)‑4‑氰基‑3‑羟基丁酸乙酯。

【技术特征摘要】
1.一种(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的绿色环保制备方法，其特征在于，以(S)-环氧氯丙烷和液体氢氰酸为起始原料，经碱性催化剂催化后制备获得(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈；再将所得的(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈与氯化氢-乙醇溶液混合后通过Pinner反应获得亚氨基酯盐酸盐，反应完成后负压蒸馏去除多余氯化氢-乙醇后，加入含水乙醇进行水解，水解后分离获得(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯；再将缓冲溶液、氢氰酸与获得的(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯混合并调整pH后加入脱卤酶进行酶促反应，反应结束后分离纯化获得(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯。2.根据权利要求1所述的一种(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的绿色环保制备方法，其特征在于，步骤如下：1)制备(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈：以(S)-环氧氯丙烷和液体氢氰酸为起始原料，添加溶剂水和碱性催化剂混合后在0℃～30℃下保温反应4～12h，反应结束后调整pH至弱酸性，减压蒸馏并真空精馏后，获得(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈；2)制备(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯：将步骤1)获得的(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈加入到氯化氢-乙醇溶液中进行Pinner反应生成亚氨基酯盐酸盐，反应完成后通过负压蒸馏除去未参与反应的氯化氢-乙醇，再加入含水乙醇在40℃～100℃下继续水解反应8～16h，减压蒸馏除去乙醇后离心过滤出氯化铵，再经高真空精馏获得(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯；3)制备(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯：将步骤3)所得的(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与缓冲溶液、氢氰酸混合均匀后，加入(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯质量5％～10％的卤醇脱卤酶，在30℃～50℃下保温反应4～8h，根据反应的进行情况向上述混合溶液中滴加氨水使反应液的pH值始终维持在6.8～7.0之间，反应结束后分离氯化铵和生物酶，再经真空精馏后获得(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯。3.根据权利要求2所述的一种(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的绿色环保制备方法，其特征在于，步骤1)中(S)-环氧氯丙烷与氢氰酸的摩尔配比为1.00：1.05～1.50；(S)-环氧氯丙烷与溶剂水的重量比为1.00：1.0～3.0。4.根据权利要求2所述的一种(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的绿色环保制备方法，其特征在于，步骤1)所述碱性催化剂为三乙胺、二乙胺、乙二胺或氨水中的一种或几种；碱性催化剂的用量为(S)-环氧氯丙烷的0.1％～3.0％。5.根据权利要求2所述的一种(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的绿色环保制备方法，其特征在于，步骤2)中(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈与氯化氢-乙醇的重量比＝1.0：2.5～4.0；所述氯化氢-乙醇中氯化氢的含量为33.0％～38.0％，水分小于1.0％；(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈与含...

【专利技术属性】
技术研发人员：周怡，胡成楠，王晓宁，胡德启，张雪，
申请(专利权)人：抚顺顺能化工有限公司，
类型：发明
国别省市：辽宁,21