阿哌沙班的制备方法技术

本发明专利技术涉及阿哌沙班的制备方法。本发明专利技术提供一种式I所示阿哌沙班的制备方法，该方法可以有效去除原料引入以及工艺产生的杂质，特别是基因毒性杂质。

【技术实现步骤摘要】
阿哌沙班的制备方法
本专利技术属药物化学领域，具体涉及一种阿哌沙班的制备方法。
技术介绍
阿哌沙班(Apixaban，商品名：艾乐妥、艾乐通/Eliquis)是由百时美施贵宝和辉瑞联合开发的口服抗凝血药，是一种新型口服Xa因子抑制剂，一种用于预防和治疗血栓的药品。阿哌沙班可直接抑制凝血因子Xa，阻断凝血级联过程中凝血酶原转化成凝血酶。凝血因子Xa是一个维生素K依赖的丝氨酸蛋白酶，其占据了凝血瀑布反应中的中心位置，可以由内源性和外源性凝血途径激活，主要催化Ⅱ因子(凝血酶原)向Ⅱa因子(凝血酶)转化，抑制1mol凝血因子Xa就能够抑制1000mol凝血酶的产生，阿哌沙班对凝血因子Xa选择性高、作用强。除此之外，阿哌沙班不仅可抑制游离的Xa因子及凝血酶原复合物中的Xa因子，尚可抑制血凝块中的Xa因子，且在抑制过程中无需抗凝血酶Ⅲ，这与肝素类抗凝药如磺达肝癸钠的作用不同。该药于2011年5月在欧盟获批上市；2012年12月获FDA批准美国上市；2013年1月获CFDA批准进入中国，并进入了新版医保目录。虽然阿哌沙班在国外势不可挡，但在国内由于缺乏渠道优势，2016年阿哌沙班在中国市场销售额仅为0.61亿元。有业内专业机构分析：在国外沙班类药物专利到期之前，中国沙班药物应用规模仍将十分有限，但2022年之后，随着中国国内仿制药的上市，国外公司垄断沙班类药物的局面将被打破，国内市场供需规模迅速扩大，预计到2026年中国沙班类药物的市场供给规模将达到284.7亿元，需求规模将达到274.8亿元。阿哌沙班的合成过程中使用的原料以及中间体多数具有硝基苯、苯胺、氯代物等基因毒性警示结构，根据ICHM7“基因毒性杂质评估和控制”，上述杂质控制限度较低，需要在阿哌沙班合成工艺中对其进行严格控制。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种阿哌沙班的制备方法，该方法可以有效去除原料引入以及工艺产生的杂质，特别是基因毒性杂质。本专利技术所述阿哌沙班的制备方法，包括如下步骤：步骤(1)，原料B与原料A在三乙胺、甲苯、乙酸乙酯存在下环加成得到中间体①；步骤(2)，中间体①在甲酰胺、三氟乙酸/原甲酸三甲酯、甲醇钠存在下经酰胺化反应得到阿哌沙班粗品；步骤(3)，阿哌沙班粗品在极性溶剂精制得到阿哌沙班成品。本专利技术所述阿哌沙班的制备方法，其具体合成路线如下：本专利技术所述阿哌沙班的制备方法，步骤(1)中原料A、三乙胺与原料B的摩尔比为1.1～1.5：3～5：1，优选1.2～1.3：3：1。本专利技术所述阿哌沙班的制备方法，步骤(1)中甲苯和乙酸乙酯的体积比为1：1～3，优选1：1～2。本专利技术所述阿哌沙班的制备方法，步骤(1)中甲苯和乙酸乙酯的混合体积与原料B的质量比ml/g为15～25：1，优选16～20：1。本专利技术所述阿哌沙班的制备方法，步骤(1)的反应温度为80-90℃，优选80-85℃。本专利技术所述阿哌沙班的制备方法，步骤(2)中甲酰胺与中间体①的摩尔比为18～22：1，优选18～20：1。本专利技术所述阿哌沙班的制备方法，步骤(2)中甲醇钠与中间体①的摩尔比为1.5～2.5：1，优选1.8～2.0：1。本专利技术所述阿哌沙班的制备方法，步骤(2)中三氟乙酸：原甲酸三甲酯：中间体①的摩尔比为0.1～0.5：0.3～0.8：1，优选0.2～0.3：0.5：1。本专利技术所述阿哌沙班的制备方法，步骤(2)的反应温度为50-70℃，优选50～60℃。本专利技术所述阿哌沙班的制备方法，步骤(3)中所述极性溶剂为DMF/异丙醇。本专利技术所述阿哌沙班的制备方法，DMF与阿哌沙班的体积质量比ml/g为5～10：1，异丙醇与阿哌沙班的体积质量比ml/g为10～15：1；优选DMF与阿哌沙班的体积质量比ml/g为7.5～8.5：1，异丙醇与阿哌沙班的体积质量比ml/g为10～12：1。本专利技术人经研究发现，原料A、原料B以及反应过程中可能引入的基因毒性杂质主要有以下几种：其中，杂质A-1～A-4含有氯代物警示结构，参考ICHM7指导原则，该杂质按照第三种控制策略，在原料A中按照较高限度控制，并在成品中进行研究；杂质A-5为重氮盐，是潜在的基因毒性杂质，该化合物性质活泼，参考ICHM7指导原则，该杂质按照第四种控制策略，不进行研究；原料A本身含有氯代物，为潜在的基因毒性杂质，参考ICHM7指导原则，该杂质按照第一种控制策略，在成品中进行控制。杂质B-1～B-7含有硝基苯警示结构，参考ICHM7指导原则，该杂质按照第三种控制策略，在原料B中按照较高限度控制，并在成品中进行研究；杂质B-8～B-9，参考ICHM7指导原则，按照第一种控制策略，并在成品中进行控制。本专利技术人惊奇地发现，通过本专利技术所述的阿哌沙班的制备，可以有效去除阿哌沙班成品中的基因毒性杂质，特别是采用甲苯/乙酸乙酯混合体系，可以有效去除大部分基因杂质，后续通过精制将剩余的少量杂质除去。本专利技术所述的阿哌沙班的制备可以控制阿哌沙班成品中的基因毒性杂质的含量低于0.0002％，优选阿哌沙班成品中的基因毒性杂质的含量低于0.0001％，更优选阿哌沙班成品中的基因毒性杂质A-1～A-5、杂质B-1～B-2、杂质B-6～B-9未检出。具体实施方式为使本专利技术所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。但并非是对本专利技术的限制，凡是依照本专利技术公开内容所作的任何本领域的同等替换，均属于本专利技术的保护范围。实施例1：中间体①的合成反应瓶中加入甲苯(25mL)、三乙胺(2.60g，25.7mmol)和乙酸乙酯(25mL)，加入原料A(2.80g，10.9mmol)和原料B(3.00g，8.4mmol)，加热升温至85℃，搅拌7小时。将反应液冷却至25℃。向反应液中滴加盐酸溶液，滴加时间控制在25分钟，温度控制在30℃，滴加完毕后，30℃搅拌反应1小时。加入纯化水15mL，搅拌30分钟。过滤得滤饼，加入异丙醇20mL洗涤，干燥得阿哌沙班中间体①3.12g，摩尔收率76.0％。实施例2：阿哌沙班粗品的制备加入DMF(25mL)和甲酰胺(5.80g，128mmol)开启搅拌，加入中间体①(3.12g，6.4mmol)关闭加料口，控温50℃搅拌30分钟。加入原甲酸三甲酯(0.34g，3.2mmol)和三氟乙酸(0.15g，1.3mmol)控温50℃搅拌1小时。加入甲醇钠-甲醇溶液(30wt％，2.10g)，控温50℃搅拌反应3小时。加入纯化水(5mL)，滴加时间控制在15分钟，控温50℃搅拌1小时。滴加纯化水(25mL)，滴加时间控制在40分钟。降温至25℃，搅拌析晶9小时，过滤，干燥得阿哌沙班粗品2.54g，摩尔收率86.4％。实施例3、阿哌沙班的制备反应瓶加入DMF20mL，开启搅拌，加入阿哌沙班粗品(2.54g，5.5mmol)，温度升至75℃后搅拌30分钟。温度降至25℃，搅拌析晶9小时，过滤，加入异丙醇25mL加热至80℃，保温搅拌7小时。搅拌结束后，将温度降至25℃，搅拌析晶12小时，过滤，干燥得阿哌沙班2.32g，摩尔收率91.3％。实施例4：中间体①的合成反应瓶中加入甲苯(20mL)、三乙胺(2.6g，25.7mmol)和乙酸乙酯(40mL)，加入原料A(2.80g，10.9mmol)和原料B(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.阿哌沙班的制备方法，其特征在于：步骤(1)：原料B与原料A在三乙胺、甲苯、乙酸乙酯存在下环加成得到中间体①；步骤(2)：中间体①在甲酰胺、三氟乙酸/原甲酸三甲酯、甲醇钠存在下经酰胺化反应得到阿哌沙班粗品；步骤(3)：阿哌沙班粗品在极性溶剂精制得到阿哌沙班成品。

【技术特征摘要】
1.阿哌沙班的制备方法，其特征在于：步骤(1)：原料B与原料A在三乙胺、甲苯、乙酸乙酯存在下环加成得到中间体①；步骤(2)：中间体①在甲酰胺、三氟乙酸/原甲酸三甲酯、甲醇钠存在下经酰胺化反应得到阿哌沙班粗品；步骤(3)：阿哌沙班粗品在极性溶剂精制得到阿哌沙班成品。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中原料A、三乙胺与原料B的摩尔比为1.1～1.5：3～5：1，优选1.2～1.3：3：1。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中甲苯和乙酸乙酯的体积比为1：1～3，优选1：1～2。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中甲苯和乙酸乙酯的混合体积与原料B的质量比ml/g为15～20：1，优选16～20：1。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)的反应温度为80-90℃，优选80-85℃。6....

【专利技术属性】
技术研发人员：朱强，单文俊，王小雷，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32