用于治疗神经和神经退行性疾病的5,7-二氢-吡咯并-吡啶衍生物制造技术

本发明专利技术部分提供式(I)的化合物：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗神经和神经退行性疾病的5,7-二氢-吡咯并-吡啶衍生物专利
本专利技术一般涉及新的为毒蕈碱M4受体活化剂的5,7-二氢-吡咯并-吡啶衍生物，其盐，其药物组合物及其在治疗M4介导的疾病和障碍中的用途，所述疾病和障碍例如精神分裂症、阿尔茨海默病、路易体痴呆、帕金森病和相关的记忆和执行功能障碍、激动和与之相关的精神病。专利技术背景患有精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、抑郁和各种其他神经/神经退行性疾病的患者经常遭受行为和认知损害，导致对他们日常生活的衰弱性破坏。多年来，已发现许多药理学治疗，其在行为和认知功能方面提供了一些改善。然而，所述改善至多是适度的，并且通常情况下，与这些治疗相关的潜在剂量限制性副作用，包括锥体外系和代谢副作用，导致部分反应性和不顺应性。为了发现新的和改进的药理学治疗，研究人员开始考虑将毒蕈碱乙酰胆碱受体(mAChR)作为一种可行的机制。有五种mAChR亚型(M1-M5)已被鉴定并且是G蛋白偶联受体(GPCR)超家族的一部分。这些亚型广泛分布在整个外周和中枢神经系统中，M1和M4亚型主要在CNS中表达。此后，研究人员专注于鉴定亚型选择性M4毒蕈碱乙酰胆碱受体活化剂。例如，M4毒蕈碱乙酰胆碱受体的正变构调节剂(PAM)作为治疗与精神分裂症和其他神经精神障碍例如阿尔茨海默病相关的行为损害的另一种方法而受到关注。[参见：Bubser，Michael等人，“SelectiveActivationofM4MuscarinicAcetylcholineReceptorsreversesMK-801-InducedBehavioralImpairmentsandEnhancesAssociativeLearninginRodents”,AmericanChemicalSociety,ChemicalNeuroscience(2014)；和Bynum,NellieE.等人,“AntipsychoticDrug-LikeEffectsoftheSelectiveM4MuscarinicAcetylcholineReceptorPositiveAllostericModulatorVU0152100”,Neuropsychopharmacology(2014)1-16]。虽然精神分裂症的病因尚不清楚，但据信多巴胺能系统的不平衡起主要作用。已知mAChR受体在涉及精神病的脑的关键区域中调节多巴胺水平，其中M4是多巴胺调节的主要亚型。(参见：Chan,W.Y.等人,“AllostericModulationoftheMuscarinicM4receptorasanApproachtoTreatingSchizophrenia”,PNAS,2008年8月,Vol.105No.31p.10978；和Byun,Nellie等人,“AntipsychoticDrug-LikeEffectsoftheSelectiveM4MuscarinicAcetylcholineReceptorPositiveAllostericModulatorVU0152100”,Neuropsychopharmacology(2014)1-16)。对精神分裂症中M4的另一个假设是其通过调节海马三突触通路影响海马回路的能力(Shirley,JanaK.等人“AnallostericpotentiatorofM4mACHRmodulateshippocampalsynaptictransmission”,NatureChemicalBiology,Vol.4,No.1,2008年1月；和Dasari,Sameera等人“M1andM4ReceptorsModulateHippocampalPyramidalNeurons”,J.Neurophysiology105:779-792,2011)，所述海马三突触通路据报道在精神分裂症(Tamminga,CarolA.等人,“GlutamateDysfunctioninHippocampus:RelevanceofDentateGyrusandCA3Signaling”,SchizophreniaBulletinVol.38,no.5,pp.927-935,2012)、阿尔茨海默病(Quiroz等人2010AnnNeurol,Filipini等人2009PNAS)和aMCI患者(Bakker,A.等人“ResponseofthemedialtemporallobenetworkinamnesticmildcognitiveimpairmenttotherapeuticinterventionassessedbyfMRIandmemorytaskperformance”,Neuromalge:Clinical7(2015)688-698)中失调。已将海马三突触通路中的过度活动提议为精神分裂症患者精神病的可能原因(Tamminga等人)。范德比尔特大学已公开了几项针对毒蕈碱M4乙酰胆碱受体的正变构调节剂(PAM)的国际专利申请，其中一些包括：WO2013/126856A1(取代的5-氨基噻吩并[2,3-C]哒嗪-6-甲酰胺类似物);WO2014/035829A1(取代的3-氨基噻吩并[2,3-C]吡啶-2-甲酰胺类似物);WO2015/027204A1(取代的噻吩并[2,3-B]吡啶-2-甲酰胺类似物)；和WO2015/027214(取代的噻吩并[2,3-C]哒嗪-6-甲酰胺类似物)。WO2006/047124A1(Lilly)公开了作为M4毒蕈碱受体的变构增效剂的噻吩并吡啶类。需要新的或改进的活化剂(包括毒蕈碱M4受体的正变构调节剂)以提供新的和改进的疗法来治疗M4介导的疾病和障碍，例如精神分裂症、阿尔茨海默病和本文所述的其他疾病和障碍。专利技术概述本专利技术部分提供了式I的化合物：或其N-氧化物，或所述化合物或N-氧化物的药学上可接受的盐，其中：每个R1在存在时独立地选自卤素、氰基、羟基、-SF5、硝基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C2-C6)烯基、任选取代的(C2-C6)炔基、任选取代的(C1-C6)烷基硫基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C3-C6)环烃基、任选取代的-O-(C3-C6)环烃基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C=(O)(R4)、-C(=O)N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3和-C(=O)-OR3；a为选自0、1、2和3的整数；每个R2在存在时独立地选自羟基、-SF5、硝基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C2-C6)烯基、任选取代的(C2-C6)炔基、任选取代的(C1-C6)烷基硫基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C=(O)(R4)、-C(=O)N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3和-C(=O)-OR3；b为选自0、1、2、3和4的整数；L选自-(CH2)m-、-O-和-NH-，其中m为选自1和2的整数；A不存在或选自(C3-C6)环烃基和(4-至10-元)杂环烃基，其中所述环烃基和杂环烃基各自任选本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.01 US 62/357624;2016.08.09 US 62/3724211.式(I)的化合物：或其N-氧化物，或所述化合物或N-氧化物的药学上可接受的盐，其中：每个R1在存在时独立地选自卤素、氰基、羟基、-SF5、硝基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C2-C6)烯基、任选取代的(C2-C6)炔基、任选取代的(C1-C6)烷基硫基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C3-C6)环烃基、任选取代的-O-(C3-C6)环烃基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C=(O)(R4)、-C(=O)N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3和-C(=O)-OR3；a为选自0、1、2和3的整数；每个R2在存在时独立地选自羟基、-SF5、硝基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C2-C6)烯基、任选取代的(C2-C6)炔基、任选取代的(C1-C6)烷基硫基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C=(O)(R4)、-C(=O)N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3和-C(=O)-OR3；b为选自0、1、2、3和4的整数；L选自-(CH2)m-、-O-和-NH-，其中m为选自1和2的整数；A不存在或选自(C3-C6)环烃基和(4-至10-元)杂环烃基，其中所述环烃基和杂环烃基各自任选被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、-SF5、硝基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C2-C6)烯基、任选取代的(C2-C6)炔基、任选取代的(C1-C6)烷基硫基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C=(O)(R4)、-C(=O)N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3和-C(=O)-OR3；E选自(C3-C12)环烃基、(C6-C10)芳基和(5-至10-元)杂芳基，其中所述环烃基、芳基和杂芳基任选被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、-SF5、硝基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C2-C6)烯基、任选取代的(C2-C6)炔基、任选取代的(C1-C6)烷基硫基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C3-C6)环烃基、甲基氧杂环丁烷基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C=(O)R4)、-C(=O)N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3和-C(=O)-OR3；和R3和R4在每次出现时各自独立地选自氢和任选取代的(C1-C6)烷基；或者R3和R4与和其连接的氮一起形成任选取代的(4-至6-元)杂环烃基。2.根据权利要求1所述的化合物，或其N-氧化物，或所述化合物或N-氧化物的药学上可接受的盐，其中L为-(CH2)m-并且m为选自1和2的整数。3.根据权利要求1所述的化合物，或其N-氧化物，或所述化合物或N-氧化物的药学上可接受的盐，其中L为-(CH2)m-并且m为1。4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其N-氧化物，或所述化合物或N-氧化物的药学上可接受的盐，其中A为选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基的(C3-C8)环烃基，其中所述环烃基任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、-N(R3)(R4)、任选取代的(C1-C6)烷基和任选取代的(C1-C6)烷氧基。5.根据权利要求4所述的化合物，或其N-氧化物，或所述化合物或N-氧化物的药学上可接受的盐，其中A为环丙基。6.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其N-氧化物，或所述化合物或N-氧化物的药学上可接受的盐，其中A为(4-至6-元)杂环烃基，其选自氮杂环丁烷基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、四氢三嗪基、四氢吡唑基、四氢噁嗪基、四氢嘧啶基、咪唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、四氢吡喃基、四氢噻嗪基、四氢噻二嗪基、四氢噁唑基、氧杂环丁烷基、二氧杂环丁烷基、二氧杂环戊烷基、二噁烷基、噁嗪基和噁噻嗪基，其中所述杂环烃基任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、-N(R3)(R4)、任选取代的(C1-C6)烷基和任选取代的(C1-C6)烷氧基。7.根据权利要求6所述的化合物，或其N-氧化物，或所述化合物或N-氧化物的药学上可接受的盐，其中A为(4-至6-元)杂环烃基并且所述杂环烃基为氮杂环丁烷基。8.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，或其N-氧化物，或所述化合物或N-氧化物的药学上可接受的盐，其中E为(5-至10-元)杂芳基，其选自三唑基、咪唑基、呋喃基、异噁唑基、异噻唑基、1,2,3-、1,2,4、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基、噁唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、异苯并硫代呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、呋喃并吡啶基、嘌呤基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、噻吩并吡啶基、三唑并嘧啶基、三唑并吡啶基、氨茴内酐基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、氧代色满基和1,4-苯并噁嗪基，其中所述杂芳基任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、-N(R3)(R4)、任选取代的(C1-C6)烷基和...

【专利技术属性】
技术研发人员：L张，CR巴特勒，EM贝克，MA布罗尼，MF布朗，LA麦卡利斯特，EA拉查佩尔，AM吉尔伯特，
申请(专利权)人：辉瑞公司，
类型：发明
国别省市：美国,US