含异吲哚啉酮的ERK抑制剂及其制备方法与用途技术

技术编号:20854951 阅读:27 留言:0更新日期:2019-04-13 10:46
本发明专利技术公开了一种异吲哚啉酮类衍生物,具体是一类含有6‑(2‑氨基嘧啶‑4‑基)异吲哚啉‑1‑酮结构的化合物。本发明专利技术还公开了所述异吲哚啉酮类衍生物的制备方法。本发明专利技术还公开了所述异吲哚啉酮类衍生物及其立体异构体、水合物、溶剂合物或结晶,以及含有所述异吲哚啉酮类衍生物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体的组合物在制备ERK激酶抑制剂中的应用,以及含有这些化合物的药物组合物在制备抗肿瘤药物方面的用途。

【技术实现步骤摘要】
含异吲哚啉酮的ERK抑制剂及其制备方法与用途
本专利技术属于药物化学技术,具体涉及一类含有6-(2-氨基嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮结构的ERK激酶抑制剂,它们的制备方法,以及含有这些化合物的药物组合物及其在制备抗肿瘤药物方面的用途。技术背景丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activatedproteinkinases,MAPKs)信号转导通路是将细胞表面信号转导至细胞核的重要信号通路,该通路通过影响动物细胞内基因的转录和调控,从而引起细胞增殖、分化、转化以及凋亡等生物学反应。目前在哺乳动物细胞中共发现了5条MAPKs信号通路,包括细胞外信号调节激酶(ERK,Extracellularregulatedproteinkinases)、c-JunN末端激酶(JNK/SAPK,c-JunN-terminalkinase/stress-activatedproteinkinase)、p38激酶同工酶(p38A、p38B、p38C和p38D)、ERK3/ERK4以及ERK5。RAS-RAF-MEK-ERK信号转导通路(ERK通路)是一个进化保守的信号级联反应通路,可以转到细胞表面受体信号,从而促进细胞增殖及存活。正常生理条件下ERK信号通路对于保持细胞稳定以及调节细胞生长具有重要作用,并且被多级反馈调节通路严格控制。到目前为止,BRAF抑制剂以及MEK抑制剂在抗肿瘤领域取得了较大成功,但是随着临床应用的开展,发现无论是单独使用BRAF抑制剂,或者BRAF抑制剂与MEK抑制剂联合用药,多数患者在一年以内病情会再次恶化(获得性耐药)。除此以外,约10%~15%携带B-RafV600E突变的肿瘤患者对BRAF抑制剂以及MEK抑制剂不敏感(固有耐药)。因此,BRAF和MEK抑制剂耐药性的问题,成为目前需要解决的关键科学问题。与BRAF和MEK抑制剂相比,ERK抑制剂首先会再次阻断由对BRAF和MEK抑制剂耐药的肿瘤细胞所表现出的MAPKs通路的再次活化,克服现有的耐药性问题。其次,长时间通过靶向激酶的药物治疗,肿瘤不可避免的会产生耐药性突变,如上文提到大量BRAF和MEK突变。但是到目前为止,肿瘤细胞中几乎没有观察到ERK1/2的突变。同时,ERK抑制剂的临床前实验结果显示出相比于BRAF和MEK抑制剂更好的效果。因此,抑制ERK相比于抑制其上游激酶更能有效的阻断ERK通路的信号传导,克服肿瘤细胞对BRAF抑制剂以及MEK抑制剂的耐药性。
技术实现思路
专利技术目的:本专利技术提供了一种含有6-(2-氨基嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮结构的异吲哚啉酮类衍生物,并提供了该衍生物的具体制备方法和应用于制备ERK激酶抑制剂的制药应用。技术方案:本专利技术公开了一种如通式I所示的异吲哚啉酮类衍生物或其药学上可接受的盐:其中:R1选自其中,X选自CH2、O、NH或CH-OH;R4选自H或C1~C6的烷基,R5选自H、CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH或-CH2CH2CH2CH2OH;Y选自CH2、O、NH或S;R6选自F、Cl、Br、CH3、NH2或NHCOCH3;R2为H或-CH2OH;R3选自其中,R7为H、F、Cl、Br或OCH3,R7为单取代、双取代或三取代;R8为H或CH3。作为优选,R1选自作为优选,R3选自需要说明的是,当R2为-CH2OH时,所述化合物I或其药学上可接受的盐包括手性异构体:优选的,本申请所述所述异吲哚啉酮类衍生物选自I-1至I-28:上述药学上可接受的盐为通式I化合物的酸加成盐,其中用于成盐的酸为:氯化氢、溴化氢、硫酸、碳酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸。本专利技术通式(I)的化合物可用下列方法制备:通式(I)化合物的制备方法一:其中R1代表:其中X代表CH2、O、CH-OH;R4代表H、C1~C6的烷基,R5代表H、CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH或-CH2CH2CH2CH2OH;R2代表:H或-CH2OH;R3代表:当R2=CH2OH时,化合物I构型包括:S构型、R构型及两构型的混合消旋体。进一步的,所述的化合物IX为1-甲基-1H-吡唑-4-胺、1-甲基-1H-吡唑-3-胺、4-氨基四氢吡喃、4-氨基环己醇、4-氨基哌啶、3-氨基吡咯烷、乙醇胺、环己胺、3-氨基-1-丙醇、异丙胺、4-氨基吡啶;所用溶剂选自仲丁醇、叔丁醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇或其中任意两种或三种溶剂的混合溶剂,优选仲丁醇;反应温度选自90℃~150℃,优选110℃~130℃;反应时间为4h~48h,反应时间优选8h~24h。所述化合物VIII:化合物IX(摩尔比)配比为1:1~1:20,优选1:1.5~1:3。通式(I)化合物的制备方法二,包括以下步骤:由化合物VIII与叔丁基二甲基氯硅烷TBSCl反应制备化合物X;再由化合物X与IX经取代反应制备化合物XI;最后由化合物XI脱去羟基保护基后成盐制备化合物I·A。其中R1代表:R3代表:化合物I·A构型包括:S构型、R构型及两构型的混合消旋体。需要特别说明的是上述制备方法二也适用于R2=H。由化合物VIII与叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)反应制备化合物X的过程:所用碱选自三乙胺、4-二甲氨基吡啶、咪唑、碳酸钠或碳酸钾,优选咪唑;反应溶剂优选乙酸乙酯、四氢呋喃、氯仿、乙腈、二氯甲烷、甲苯或其中任意两种或三种溶剂的混合溶剂,优选二氯甲烷;应温度选自0℃~50℃,优选30℃~40℃;反应时间选自1h~12h,优选7h~9h;化合物VIII:叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)(摩尔比)配比选自1:1~1:10,优选1:1.5~1:2。由化合物X与IX经取代反应制备化合物XI的过程,所述的化合物IX为2-氨基噻唑、2-氨基噁唑、1-甲基-5-氨基四氮唑、1-甲基-1H-3-氨基吡唑或1-甲基-1H-5-氨基吡唑;所用碱选自双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钠或氢化钠,优选双(三甲基硅基)氨基锂;所用溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环、N-甲基吡咯烷酮或其中任意两种或三种溶剂的混合溶剂,优选四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺;反应温度选自-80℃~0℃,优选-80℃~-25℃;反应时间选自0.1h~10h,优选1h~3h;化合物X:化合物IX:碱(摩尔比)配比选自1:1:1~1:6:6,优选1:1.5:1.5~1:2:2。由化合物XI脱去羟基保护基后成盐制备化合物I·A的过程,所用的脱保护试剂(A)选自氯化氢、溴化氢、硫酸或三氟乙酸;溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃或任意两者的混合溶剂;反应温度选自0℃~50℃,优选0℃~25℃;反应时间选自0.1h~6h,优选1h~3h。本专利技术通式(I)制备方法中的关键中间体VIII的制备方法一,包括:其中R2代表:H或-CH2OH;R3代表:其中R7代表H、F、Cl、Br或OCH3,R7可以是单取代、双取代或三取代;R8代表H或CH3。当R2=CH2OH时,化合物VIII构型包括:S构型、R构型及两构型的混合消旋体。由化合物II和化合物III进行Suzuki偶联反应制本文档来自技高网
...

【技术保护点】
1.一种如通式I所示的异吲哚啉酮类衍生物或其药学上可接受的盐:

【技术特征摘要】
1.一种如通式I所示的异吲哚啉酮类衍生物或其药学上可接受的盐:其中:R1选自其中,X选自CH2、O、NH或CH-OH;R4选自H或C1~C6的烷基,R5选自H、CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH或-CH2CH2CH2CH2OH;Y选自CH2、O、NH或S;R6选自F、Cl、Br、CH3、NH2或NHCOCH3;R2为H或-CH2OH;R3选自其中,R7为H、F、Cl、Br或OCH3,R7为单取代、双取代或三取代;R8为H或CH3。2.根据权利要求1所述的异吲哚啉酮类衍生物I或其药学上可接受的盐,其特征在于:R1选自3.根据权利要求1所述的异吲哚啉酮类衍生物I或其药学上可接受的盐,其特征在于:R3选自4.根据权利要求1-3中任一所述的异吲哚啉酮类衍生物I或其药学上可接受的盐,其特征在于:R2为-CH2OH时,所述化合物I或其药学上可接受的盐包括手性异构体:5.根据权利要求1所述的异吲哚啉酮类衍生物I或其药学上可接受的盐,其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员:徐云根纪德重张灵芝朱启华柏英吴尧尧
申请(专利权)人:中国药科大学
类型:发明
国别省市:江苏,32

网友询问留言 已有0条评论
  • 还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。

1