喹啉取代吲哚类化合物、其制备方法及用途技术

本发明专利技术公开了一种喹啉取代吲哚类化合物、含有该喹啉取代吲哚类化合物的药物组合物及其制备方法，还公开了喹啉取代吲哚类化合物、含有该喹啉取代吲哚类化合物的药物组合物的制药用途，特别是在制备治疗肿瘤药物中的应用，以及制备通过抑制微管蛋白活性来治疗其他疾病或病症的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
喹啉取代吲哚类化合物、其制备方法及用途
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一类具有抗肿瘤活性的喹啉吲哚类化合物、其制备方法及用途。
技术介绍
微管是细胞骨架的主要组成部分，在维持细胞形态、细胞分裂、信号转导等过程中起着重要作用，因此，微管蛋白是一个非常有前景的新型化疗药物的靶标。微管蛋白抑制剂能阻止肿瘤细胞的过度增殖，是一类重要的抗肿瘤治疗药物。目前，临床上应用的微管抑制剂主要有以紫杉醇为代表的抑制微管蛋白解聚药物及以长春碱类为代表的抑制微管蛋白聚集药物。在已经发现的四个微管蛋白结合位点中，作用于紫杉醇、Laulimalide和长春碱结合位点的微管蛋白抑制剂化学结构复杂，成药性较差，毒副作用大，容易产生耐药，进一步临床开发受限。而秋水仙碱结合位点的结合口袋体积较小，更适合开展结构简单的小分子抑制剂的研究。目前发现的作用于秋水仙碱结合位点的抑制剂比如秋水仙碱、鬼臼毒素、查耳酮、CombretastatinA-4(CA-4)等结构都较为简单，是开发结构简单的小分子微管蛋白药物的优良先导化合物。经典的靶向微管蛋白的药物，包括长春碱、长春新碱等只有在高浓度(接近最大耐受剂量)时才能够破坏肿瘤脉管系统，而作用于秋水仙碱结合位点的新型小分子抑制剂在远低于其最大耐受剂量时即可破坏肿瘤微管骨架。此外，由于肿瘤转移与侵袭也依赖于血管供给营养，因此，该类型的小分子抑制剂还具有抗瘤谱广，抑制肿瘤扩散效果。此外，作用于秋水仙碱结合位点的抑制剂与作用于其它结合位点的抑制剂相比，不容易发生耐药。这些特性使得作用于秋水仙碱结合位点的抑制剂备受关注，开发作用于该结合位点的抑制剂是寻找高效、低毒小分子抗微管蛋白药物的有效策略。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术的一个目的在于提供一种通式I或II所示的喹啉取代吲哚类化合物、其可药用的盐。本专利技术的另一个目的在于提供一种通式I或II所示的喹啉取代吲哚类化合物的制备方法。本专利技术的再一个目的在于提供一种药用组合物，其包含治疗有效量的选自通式I和/或II所示的喹啉取代吲哚类化合物、其可药用的盐。本专利技术还提供了一种微管蛋白抑制剂，其包含选自通式I和/或II所示的喹啉取代吲哚类化合物、其可药用的盐。本专利技术还提供了通式I或II所示的喹啉取代吲哚类化合物、其可药用的盐在制备治疗结肠癌、白血病、肝癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌等疾病的药物中的应用。技术方案：本专利技术公开了一种通式I所示的喹啉取代吲哚类化合物及其可药用的盐：其中，R1选自氢、低级烷烃、羟基、甲氧基、卤素、氰基、酯基、酰胺基、羧基、仲氨基、叔氨基、羟甲基或醛基；R2选自氢、低级烷烃、羟甲基、氟甲基、芳香或脂肪甲酰基；X选自碳原子、氧原子或硫原子；双键或还原双键，吲哚上取代的位置在吲哚3位、4位、5位、6位或7位。其中，R2优选氢、甲基、羟甲基、氟甲基、苯甲酰基或乙酰基。X优选碳原子或氧原子。本专利技术公开的一种通式II所示的喹啉取代吲哚类化合物及其可药用的盐：其中，R1选自氢、低级烷烃、羟基、甲氧基、卤素、氰基、酯基、酰胺基、羧基、仲氨基、叔氨基、羟甲基或醛基；R3、R4各自独立地选自氢、低级烷烃、羟基、C1-C4的烷氧基、卤素、氰基、酯基、酰胺基、羧基、氨基、仲氨基、叔氨基、羟甲基或醛基；Y为羰基，其中n＝0或1。其中，R3优选氢、甲基、甲氧基、N,N-二甲基、卤素、氰基、酯基或低级烷烃。R4优选自氢、羟基、甲氧基、氟、氰基、酰胺基、羧基、氨基或羟甲基。优选的，本申请所述低级烷烃为C1-C4的烷烃。进一步的，本专利技术通式I或II的化合物优选为如下1-26所示的具体化合物：进一步的，本专利技术通式Ⅰ化合物可用下列方法制备得到：反应式1合成步骤如下：以不同取代的乙酰吲哚为起始原料，与对甲苯磺酰肼缩合反应得到不同吲哚取代的磺酰腙，随后与不同取代的4-氯喹啉在叔丁醇锂/二乙腈二氯化钯/Xphos条件下发生偶联反应得到含双键的目标产物，再在Pd-C/H2条件还原，得到双键被还原的目标产物。本专利技术通式II化合物可用下列方法制备得到：反应式2合成步骤如下：以不同的吲哚为起始原料，经钠氢拔氢后，加入4-氯喹啉或者喹啉-4-甲酰氯，经室温或加热反应，可得目标产物。本专利技术还公开了一种药物组合物，含有治疗有效量的通式I和/或II的化合物及药学上可接受的载体。本专利技术还公开了一种微管蛋白抑制剂，包含选自通式I和/或II所示的喹啉取代吲哚类化合物、其可药用的盐。上述通式I或II的化合物及药学上可接受的盐、含有其的药用组合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用也在本专利技术的保护范围内。上述通式I或II的化合物及药学上可接受的盐、含有其的药用组合物还可以用于制备治疗抑制微管蛋白活性的药物。所述药物可用于治疗相关疾病或病症。有益效果：本专利技术所述的一种喹啉取代吲哚类化合物，所述化合物可应用于制备治疗肿瘤的药物，还可以用于制备通过抑制微管蛋白活性来治疗其他疾病或病症的药物。并且，本申请化合物显示出优异的抗肿瘤活性，其活性优于CA-4和顺铂；抑制微管蛋白聚合作用显著好于阳性药CA-4；抑制肿瘤生长的活性高于顺铂和CA-4，并且相比于顺铂组，本申请化合物毒性更小。具体实施方式以下通过实施例形式展示具体的实施方式，对本
技术实现思路
进行进一步的详细说明，但不应当将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡是基于本专利技术上述内容在本领域内所能实现的技术均应属于本专利技术的内容。细胞来源：HepG2KBHCT-8，MDA-MB-231，K562南京凯基生物科技发展有限公司药物来源：顺铂，CA-4南京凯基生物科技发展有限公司实施例1(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)(2-甲基喹啉-4-基)甲酮2-甲基喹啉-4-甲酸(100mg,0.54mmol)溶于5mL二氯甲烷中，滴入催化量的DMF，冰浴条件下缓慢滴入草酰氯(100mL,1.07mmol)，室温反应2h后旋去溶剂，加入5mL无水DMF为A液；5-甲氧基吲哚(66mg,0.45mmol)溶于5mL无水DMF中，氮气保护下于0度加入60％的钠氢(28mg,1.16mmol)，搅拌15min后加入A液，反应过夜，加水稀释，乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合并有机相，水洗(25mL×3)，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(PE/EA10:1)得灰色固体56mg，产率39.4％；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(t,J＝7.9Hz,1H),7.74(s,1H),7.68(d,J＝8.2Hz,1H),7.57(t,J＝7.5Hz,1H),7.22(d,J＝2.5Hz,1H),7.12(d,J＝3.7Hz,1H),7.07–7.01(m,1H),6.65(d,J＝3.8Hz,1H),3.83(s,3H),2.75(s,3H)；13CNMR(75MHz,CDCl3)δ176.01,154.62,147.15,142.52,140.99,131.08,130.37,129.25,128.41,127.12,125.70,124.69,122.59,120.14,119.56,110.02,106.57,105.40,56.66,24.42；ESI-MSm/z:299.1calcdforC20H1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式I所示的喹啉取代吲哚类化合物及其可药用的盐：

【技术特征摘要】
1.一种通式I所示的喹啉取代吲哚类化合物及其可药用的盐：其中，R1选自氢、低级烷烃、羟基、甲氧基、卤素、氰基、酯基、酰胺基、羧基、仲氨基、叔氨基、羟甲基或醛基；R2选自氢、低级烷烃、羟甲基、氟甲基、芳香或脂肪甲酰基；X选自碳原子、氧原子或硫原子；双键或还原双键，吲哚上取代的位置在吲哚3位、4位、5位、6位或7位。2.根据权利要求1所述的喹啉取代吲哚类化合物及其可药用的盐，其特征在于，R2选自氢、甲基、羟甲基、氟甲基、苯甲酰基或乙酰基。3.根据权利要求1所述的喹啉取代吲哚类化合物及其可药用的盐，其特征在于，X选自碳原子或氧原子。4.一种通式II所示的喹啉取代吲哚类化合物及其可药用的盐：其中，R1选自氢、低级烷烃、羟基、甲氧基、卤素、氰基、酯基、酰胺基、羧基、仲氨基、叔氨基、羟甲基或醛基；R3、R4各自独立地选自氢、低级烷烃、羟基、C...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐进宜，李文龙，徐盛涛，帅雯，徐飞杰，孙翃昊，朱哲英，姚鸿，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32