一种治疗口腔炎的药物化合物和组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种治疗口腔炎的药物化合物和组合物及其制备方法，具体涉及具有治疗效果好、生物利用度高的治疗口腔炎的脱氢松香酸衍生物，包含脱氢松香酸衍生物的药物组合物，脱氢松香酸衍生物的制备方法，包含脱氢松香酸衍生物的药物组合物的制备方法，以及脱氢松香酸衍生物用于治疗口腔炎的用途。

【技术实现步骤摘要】
一种治疗口腔炎的药物化合物和组合物及其制备方法
本专利技术涉及一种治疗口腔炎的药物化合物和组合物及其制备方法，具体是一种脱氢松香酸衍生物及含脱氢松香酸衍生物的药物组合物。
技术介绍
口腔炎是指口颊、舌边，上颚齿龈等处发生溃疡，周围红肿作痛，溃疡面有糜烂的现象。口腔炎容易反复发作而形成复发性口腔溃疡，复发性口腔溃疡病因复杂,反复发作,缠绵难愈,且近年来的发病率逐年增长。尤其是患有系统性疾病例如癌症或糖尿病的患者中，已经观察到他们中的大约95％显示出一定严重等级的口腔炎，从而显著影响生活质量。另一方面，口腔炎为炎性疾病，会消弱口腔粘膜，通常显示为红斑以及在嘴中的疼痛溃疡性损伤和，在口咽粘膜炎的情况下，还会侵袭咽喉和食道。其为在包含放疗和/或化疗的抗癌治疗中的常见并发症，以及其可在接受这一治疗的高达60％的患者中出现。口腔炎严重时，导致对患者嘴巴的日常和常规性能、包括交流和进食方面有显著的负面影响。对于接受脑和颈部癌放疗的大多数患者，口腔炎导致由于粘膜疼痛而无法经由口腔进食，患者被指导经由胃造口管或静脉注射进食。脱氢松香酸衍生物被发现具有较好的抗菌效果，例如磺酸脱氢松香酸显示出对胃酸分泌或位蛋白酶分泌等具有抑制活性，可用作胃溃疡、十二指肠溃疡或胃炎的预防或治疗药物(JP58-77814A，JP63-165361A)，也发现也可以治疗或预防口腔、咽或喉黏膜中炎性疾病的新试剂(WO2002/085347A1)。由于苯环上衍生方便，因此，目前的研究主要集中于芳环的衍生，还未见对于其他位点进行衍生的脱氢松香酸的化合物。
技术实现思路
本专利技术的主要目的在于提供一种具有治疗效果好、生物利用度高的治疗口腔炎的脱氢松香酸衍生物，包含脱氢松香酸衍生物的药物组合物，脱氢松香酸衍生物的制备方法，包含脱氢松香酸衍生物的药物组合物的制备方法，以及脱氢松香酸衍生物用于治疗口腔炎的用途。所述脱氢松香酸衍生物的结构如式(I)所示：其中，X1是H、O或NH；R1是取代或未取代的天然氨基酸残基；R2是H、COOH或COR4；R3是H、CN、NO2、卤素、取代或未取代的烷基或取代或未取代的烷氧基；n是0-3；R4是取代或未取代的天然氨基酸残基；所述天然氨基酸为甘氨酸、L-丙氨酸、L-缬氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-色氨酸、L-丝氨酸、L-酪氨酸、L-半胱氨酸、L-蛋氨酸、L-天冬酰胺、L-谷氨酰胺、L-苏氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-赖氨酸、L-精氨酸和L-组氨酸。进一步的，式(I)化合物优选为式(II)化合物：R1、R2、R3如式(I)所定义。进一步的，式(I)化合物优选为式(III)化合物：进一步的，式(I)化合物优选为式(III)化合物：进一步的：X1优选NH；R1优选为下列基团(*为连接位点)：R2优选H或COR4；R3优选H、卤素、取代或未取代的烷基；n优选1或2；R4优选下列基团(*为连接位点)：基团被取代时，所述取代基优选卤素、烷基、烷氧基；所述烷基优选C1-6烷基，具体包含甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等；所述烷氧基优选为C1-6烷氧基，具体包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊基氧基、异戊基氧基、和己基氧基等。所述卤素优选F、Cl或Br，进一步优选F或Cl。进一步的，R1优选为下列基团(*为连接位点)：R4优选为下列基团(*为连接位点)：另一方面，本专利技术提供上述化合物的与酸或碱所形成的医学上可接受的盐。成盐的酸或碱可以是有机酸、无机酸、有机碱或无机碱，例如：与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸等无机酸的盐；与甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、邻苯二甲酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等有机酸的盐；与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、谷氨酸、天冬氨酸等氨基酸的盐；与钠、钾、锂等碱金属的盐；与钙、镁等碱土金属的盐；与铝、锌、铁等金属的盐；与甲胺、乙胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、乙二胺、哌啶、哌嗪、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己胺、N-甲基葡糖胺、N,N′-二苄基乙二胺等有机碱的盐；铵盐等。另一方面，本专利技术化合物或其医学上可接受的盐可以根据需要转换成溶剂化物。作为这样的溶剂，可以举出：水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丁醇、叔丁醇、乙腈、丙酮、甲基乙基酮、氯仿、乙酸乙酯、二乙醚、叔丁基甲基醚、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)等。特别可以举出：水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、乙腈、丙酮、甲基乙基酮、和乙酸乙酯作为优选的溶剂。进一步的，式(I)化合物优选下列化合物：进一步的，式(I)化合物优选下列化合物：另一方面，本专利技术提供式(I)化合物的制备方法。式(II)的羧酸和天然氨基酸的羧酸酯，优选羧酸甲酯，羧酸乙酯，在缩合剂DCC(二环己基碳二亚胺)及催化剂DMAP(4-二甲氨基吡啶)的存在下于有机溶剂中进行缩合，然后在碱的存在下，于室温下水解生成式(III)的化合物，其中各基团如式(1)中所定义。式(IV)的羟基脱氢松香酸衍生物或氨基脱氢松香酸衍生物与Boc保护的天然氨基酸，在缩合剂DCC及催化剂DMAP的存在下于有机溶剂中进行缩合，然后在酸的存在下，于室温下脱去Boc保护基生成式(I)的化合物，其中各基团如式(1)中所定义。有机溶剂优选二氯甲烷，乙腈，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，N,N-二乙基甲酰胺(DEF)，二甲基亚砜(DMSO)等。碱优选NaOH，KOH，K2CO3；酸优选盐酸，硫酸，三氟乙酸，三氟甲磺酸；溶剂优选无水溶剂；反应优选在氮气保护下进行；另一方面，本专利技术提供一种包含式(I)化合物或其医学上可接受的盐和制药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。另一方面，本专利技术提供一种式(I)化合物作为预防或治疗口腔炎的用途。本专利技术活性成分的式(I)或化合物或其医学上可接受的盐可以以与口腔粘膜直接接触的制剂形式给药，并可长期给药。这些已知的制剂例如漱口剂、搽剂(如软膏剂、霜剂、颗粒剂、细颗粒剂、散剂)、贴剂(如，贴膏、贴片)、喷雾剂、片剂(如，锭剂、颊部给药、即释口腔制剂、缓释口腔制剂)等。本专利技术用于预防或治疗口腔炎症的试剂优选以如上提及的给药途径和制剂进行给药。上述制剂可包含一种制药学上可接受的载体或赋形剂。漱口剂可为溶液或悬浮液。用于漱口剂的可药用载体或赋形剂包括，如含水介质(如水)，悬浮液(如阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素，羧甲基纤维素钠、羟甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶)，表面活性剂(如，卵磷脂、脱水水梨醇单油酸酯、甘油单硬脂酸酯)，非水载体(如甘油、丙二醇、植物油)等。漱口剂可包含香料和/或着色剂。由常规方法制备的颗粒、细颗粒或粉末，在给药或用作漱口剂使用之前，可溶解或悬浮于水中。软膏剂可采用公知基材制备，如塑性基材、白凡士林、石蜡、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PG)、硬脂醇、硬脂酸、蜂蜡等。可采用常规方法使用公知的赋形剂或载体制备片剂，如锭剂、颊部给药、即释口腔制剂或缓释口腔制剂，所述赋形剂或载体例如：粘合剂(如阿拉伯胶、明胶、糊精、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮)，稀本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种脱氢松香酸衍生物或其医学上可接受的盐，其特征在于结构如式(I)所示：

【技术特征摘要】
1.一种脱氢松香酸衍生物或其医学上可接受的盐，其特征在于结构如式(I)所示：其中，X1是H、O或NH；R1是取代或未取代的天然氨基酸残基；R2是H、COOH或COR4；R3是H、CN、NO2、卤素、取代或未取代的烷基或取代或未取代的烷氧基；n是0-3；R4是取代或未取代的天然氨基酸残基；所述天然氨基酸为甘氨酸、L-丙氨酸、L-缬氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-色氨酸、L-丝氨酸、L-酪氨酸、L-半胱氨酸、L-蛋氨酸、L-天冬酰胺、L-谷氨酰胺、L-苏氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-赖氨酸、L-精氨酸和L-组氨酸。2.根据权利要求1所述的脱氢松香酸衍生物或其医学上可接受的盐，其特征在于式(I)化合物为式(II)或式(III)的结构：R1、R2、R3如权利要求1所定义。3.根据权利要求2所述的脱氢松香酸衍生物或其医学上可接受的盐，其特征在于：R1为为下列基团(*为连接位点)：R2为H或COR4；R3为H、卤素、取代或未取代的烷基；n为1或2；R4为下列基团(*为连接位点)：4.根据权利要求3所述的脱氢松香酸衍生物或其医学上可接受的盐，其特征在于：R1为下列基团(*为连接位点)：R4为下列基团(*为连接...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴婷，金红，聂元文，张诗扬，王禹锟，张欣，
申请(专利权)人：牡丹江医学院，
类型：发明
国别省市：黑龙江,23