N-(取代磺酰基)苯甲酰胺类衍生物及其制备方法和医药用途技术

本发明专利技术涉及N‑(取代磺酰基)苯甲酰胺类衍生物及其制备方法和医药用途。具体而言，本发明专利技术涉及一种通式(I)所示的N‑(取代磺酰基)苯甲酰胺类衍生物、其制备方法及其可药用的盐，以及它们作为治疗剂，特别是作为Nav1.7抑制剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

【技术实现步骤摘要】
N-(取代磺酰基)苯甲酰胺类衍生物及其制备方法和医药用途
本专利技术涉及一种N-(取代磺酰基)苯甲酰胺类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为Nav1.7抑制剂的用途。
技术介绍
电压门控性钠离子通道(Voltage-gatedsodiumchannels，VGSC)的内向电流是中枢和外周神经元动作电位产生和传导的重要环节，而神经元兴奋性升高或对刺激的反应性增加是各种疼痛产生发展的重要机制。电压门控钠离子通道由α(260KDa)和β(33-36KDa)两种亚基构成，其中α为功能性亚基，是构成通道的核心亚基，β亚基对α亚基在膜上的定位及稳定性起辅助作用。每种α亚基约含1700-2000个氨基酸，由四个结构相似的跨膜结构与(DI-DIV)组成，每个结构域由六个跨膜的α螺旋片段(S1-S6)构成。在S5和S6之间含有高度保守的片段，控制通道的离子选择性和通透性。S1-S4片段含有带正电荷的精氨酸和赖氨酸残基，是通道的电压感受器，通过感受电压膜电位的变化调节通道开放，控制钠离子内流，从而调控神经元传递信号。不同的钠通道亚型在它们激活和失活的电压范围内以及其激活和失活动力学中变化。目前对钠通道的蛋白家族进行了广泛研究表明，其参与许多重要的身体机能，钠离子通道功能和活性中产生主要变化为α亚基的变体，该变化可最终导致主要的病理生理学症状。该蛋白家族的成员表示为Nav1.x，其中x＝1至9。Nav1.1和Nav1.2在大脑中高度表达且对正常的大脑功能极其重要。人类中Nav1.1的一些功能缺失突变导致癫痫，是因为这些通道在抑制性神经元中表达。因此，阻断中枢神经中的Nav1.1可能产生相反效果，因其可产生超兴奋性。然而，Nav1.1也在周围神经系统表达并且阻断可能获得止痛的活性。Nav1.3主要在胎儿的中枢神经系统中表达，其在周围神经系统中以极低的水平表达或根本不表达，但是在神经系统损伤之后，在大鼠的背角感觉神经元中表达上调。因此，在神经损伤之后，其作为治疗疼痛的可诱导靶标。Nav1.4主要在骨骼肌中表达，该基因的突变对肌肉功能(包括麻痹)具有深远影响。Nav1.5主要在心肌细胞中表达，包括心房、心室、窦房结、房室结和心脏浦肯野(Purkinje)纤维。心脏动作电位的迅速上升(upstroke)和通过心脏组织的迅速脉冲传导是由于Nav1.5的开启。Nav1.5功能的异常可导致多种心律失常的形成。Nav1.6为遍及中枢神经系统和周围神经系统中发现的广泛分布的电压门控钠通道。其在有髓神经元的郎氏(Ranvier)结中以高密度表达。Nav1.8主要在周围神经系统的感觉神经节，诸如背根神经节中表达。不存在针对Nav1.8鉴定的产生改变的疼痛响应的人类突变。Nav1.8不同于大多数神经元Nav，因为其对通过河豚毒素的阻断不敏感。因此，可用河豚毒素分离通过该通道携带的电流。Nav1.8被认为是用于止痛剂的有希望的靶标。Nav1.9主要在背根神经节神经元中表达的河豚毒素不敏感的钠通道，其在肠神经元，特别是肠肌丛中表达。Nav1.7是SCN9A编码的跨膜蛋白，特异性表达在脊髓DRG、交感神经节的胞膜上。Nav1.7具有缓慢开放和缓慢关闭失活的特点，并快速从失活状态中恢复，使得Nav1.7产生大量的斜坡电流，增大其阈下的刺激信号，并降低动作电位阈值，从而能被小的去极化斜坡电流激活，提高了神经元对外来刺激的敏感性。Nav1.7在感觉末梢局限分布的特点及其电生理特征决定了其在传递疼痛刺激中的重要作用。因此，抑制Nav1.7离子通道激活，降低神经元对外界刺激的敏感性从而达到镇痛的效果。基于对Nav1.7的遗传和功能研究表明，Nav1.7与多种疼痛的发生、发展密切相关。研究表明敲除在主要具有伤害感受性的感觉神经元子集中的NaV1.7表达，导致对炎性疼痛产生抗性。据报道Nav1.7的SCN9A基因突变导致“红斑性肢痛症”，编码电压门控Nav1.7通道的SCN9A基因突变与导致遗传个体无痛症有关。此外在大鼠炎症痛的模型中，DRG神经元上Nav1.7出现表达增加的现象。进一步研究表明，表达在DRG神经元的电压门控Nav1.7通道具有参与痛信号的产生并发挥控制痛觉信号传入的闸门功能。以上研究提示Nav1.7通道可能会成为选择性治疗疼痛并无副作用的药物靶点。目前已经公开了一系列的Nav1.7抑制剂专利，其中包括WO2015031036、WO2015038533和WO2017037682等，虽然目前Nav1.7抑制剂的取得了一定的进展，但对其研究是远远不够的，仍有必要研究和开发新的Nav1.7抑制剂。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于公开了一类新的N-(取代磺酰基)苯甲酰胺类衍生物，如通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：(i)环A选自单环杂环基；n为1、2、3、4、5或6；R2各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)R11、-C(O)OR11或-NR9C(O)R10，其中所述的烷氧基任选进一步被一个或多个卤素所取代；优选地，R2各自独立地选自氢原子或卤素，其中至少一个R2选自卤素；(ii)环A选自螺杂环基或稠杂环基，其中所述的螺杂环基或稠杂环基与L1相连接的原子为N原子；n为1、2、3、4、5、6、7或8；R2各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)R11、-C(O)OR11或-NR9C(O)R10，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个卤素所取代；L1选自-(CRaRb)-或-C(＝O)-；L2选自-(CRaRb)-O-(CRaRb)-；Ra和Rb各自独立地选自氢原子、烷基或卤素；优选为氢原子或烷基；更优选为Ra为烷基，Rb为氢原子；最优选为Ra选自甲基或乙基，Rb为氢原子；R1各自独立地选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)R11、-C(O)OR11或-NR9C(O)R10，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个卤素所取代；R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、烷基、环烷基、杂环基或烷氧基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基或烷氧基任选进一步被一个或多个卤素所取代；R7选自氢原子或烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代；优选为氢原子；R8选自烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-NR9R10，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)R11、-C(O)OR11或-NR9C(O)R10的取代基所取代；R8优选为甲基；R9、R10和R11各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、氰基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR12R13、-C(O)NR12R13、-C(O)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：其中：(i)环A选自单环杂环基；n为1、2、3、4、5或6；R2各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)R11、-C(O)OR11或-NR9C(O)R10，其中所述的烷氧基任选进一步被一个或多个卤素所取代；优选地，R2各自独立地选自氢原子或卤素，其中至少一个R2选自卤素；(ii)环A选自螺杂环基或稠杂环基，其中所述的螺杂环基或稠杂环基与L1相连接的原子为N原子；n为1、2、3、4、5、6、7或8；R2各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)R11、-C(O)OR11或-NR9C(O)R10，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个卤素所取代；L1选自-(CRaRb)-或-C(＝O)-；L2选自-(CRaRb)-O-(CRaRb)-；Ra和Rb各自独立地选自氢原子、烷基或卤素，优选为氢原子或烷基；更优选为Ra为烷基，Rb为氢原子；最优选为Ra选自甲基或乙基，Rb为氢原子；R1各自独立地选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)R11、-C(O)OR11或-NR9C(O)R10，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个卤素所取代；R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、烷基、环烷基、杂环基或烷氧基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基或烷氧基任选进一步被一个或多个卤素所取代；R7选自氢原子或烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代；优选为氢原子；R8选自烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-NR9R10，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)R11、-C(O)OR11或-NR9C(O)R10的取代基所取代；R8优选为甲基；R9、R10和R11各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、氰基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR12R13、-C(O)NR12R13、-C(O)R14、-C(O)OR14或-NR12C(O)R13的取代基所取代；或者，R9和R10与相连接的N原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环内含有一个或多个N、O、S(O)p原子，并且4～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-NR12R13、-C(O)NR12R13、-C(O)R14、-C(O)OR14或-NR12C(O)R13的取代基所取代；R12、R13和R14各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；m为0、1、2、3、4或5；m优选为0、1或2；且p为0、1或2。2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：其中：Ra选自烷基；R1～R8、L2、m和n的定义如权利要求1中所述。3.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：其中：Ra选自烷基；R1～R8、L2、m和n的定义如权利要求1中所述。4.根据权利要求1～3任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：环A选自4～6元单环杂环基，更优选为哌啶基或N杂环丁基；R2各自独立地选自氢原子或卤素，其中至少一个R2选自卤素。5.根据权利要求1～3任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：环A选自单螺杂环基，优选为3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基；所述的单螺杂环基与L1相连接的原子为N原子；且R2各自独立地选自氢原子或卤素。6.根据权利要求5所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中环A选自下列基团：7.根据权利要求1～6任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R1各自独立地选自氢原子、氟、氯、甲基或三氟甲基。8.根据权利要求1～6任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：R4选自卤素，优选为氟；R5选自环烷基，优选为环丙基；且R3和R6各自独立地选自氢原子。9.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：(i)环A选自4～6元单环杂环基；R2各自独立地选自氢原子或卤素，其中至少一个R2选自卤素；(ii)环A选自单螺杂环基，其中所述的单螺杂环基与L1相连接的原子为N原子；R2各自独立地选自氢原子或卤素；R1选自卤素，优选为氟或氯；R3和R6各自独立地选自氢原子；R4选自卤素，优选为氟；且R5选自C3-6环烷基，优选为环丙基。10.一种通式(I)所...

【专利技术属性】
技术研发人员：关东亮，王中利，白骅，刘柱博，孟力陈，赵伟峰，凌龙，王艳，
申请(专利权)人：浙江海正药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33