一种瑞舒伐他汀钙中间体及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种瑞舒伐他汀钙中间体及其制备方法和应用，该中间体合成工艺环境友好，操作简便，EHS风险低，原料易得，所用化学试剂毒性小，价格低廉，是适合于工业化生产的绿色合成工艺。而且，本发明专利技术提供的中间体应用于瑞舒伐他汀钙及其关键中间体的合成，路线较短，收率高，有效地降低了瑞舒伐他汀钙工业化的生产成本，具有较高的工业应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种瑞舒伐他汀钙中间体及其制备方法和应用
本专利技术属于有机合成和药物化学
，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙中间体及其制备方法和应用。
技术介绍
瑞舒伐他汀钙，化学名：双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰基)胺基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基-6-庚烯酸]钙盐，是由日本盐野义公司研究开发，并由英国阿斯利康制药公司成功实现商业化的一款羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。2003年2月，瑞舒伐他汀钙首次在加拿大获批上市，用于成人高胆固醇血症和高血脂的治疗；2007年12月，瑞舒伐他汀钙获得CFDA的批准，进入中国药政市场。目前，瑞舒伐他汀钙已在全球30多个国家和地区获批上市，全球销售总额最高时达70多亿美金。由于瑞舒伐他汀钙仿制药巨大的市场前景，全球科研机构和制药公司对其工艺的开发也非常之多，目前可查询到的瑞舒伐他汀钙药物合成工艺方面的专利多达90余项。尽管现有技术对瑞舒伐他汀钙的合成已经大量报道，但经典的Wittig反应仍然是目前构建母核与侧链连接的碳碳双键主流的合成方法，也是适合于工业化生产的主流生产工艺。盐野义制药在1992年提交的基本化合物专利EP0521471中首次描述了瑞舒伐他汀酸和其药学上可接受的盐的形式，并公开了其合成方法。该合成方法为化合物发现时的工艺，其路线冗长、步骤繁琐，多次氧化反应导致整体工艺的收率偏低，不适合于产业化。后期开发商阿斯利康对瑞舒伐他汀钙的合成工艺进行了大量优化和调整，在其1999年提交的专利WO00049014中，报道了以二苯基氧化膦作为母核，在强碱二(三甲基硅基)胺基钾(KHMDS)的作用下形成稳定的磷叶立德试剂，与侧链D-7发生Wittig反应制得瑞舒伐他汀钙的主体结构，如下方案一所示。因为稳定的磷叶立德试剂有助于形成E型产物，所以该反应过程中构建的碳碳双键E/Z选择性高达95％以上。该工艺成为首个实现产业化的工艺，但由于侧链醛D-7在强碱条件下稳定性较差，所以，整个路线的收率偏低。此外，使用的强碱二(三甲基硅基)胺基钾的价格较高，也进一步导致该合成工艺成本上升。但由于该合成工艺构建母核与侧链间的碳碳双键E/Z选择性高，目前仍然有大量公司采用该路线制备瑞舒伐他汀钙原料药。方案一Glenmark公司在专利WO2005054207中报道了取代有机膦试剂(如三苯基膦，等)用于制备嘧啶母核的膦盐，并与侧链醛D-7经Wittig反应、脱保护、水解和成盐等过程制得瑞舒伐他汀钙，如下方案二所示。该专利报道的合成路线中，底物在Wittig反应中构建母核与侧链间的碳碳双键E/Z选择性偏低，但工艺整体收率较高、总成本更低，使得该合成路线成为目前被最广泛采用的主流工业化生产工艺。方案二在现有主流的工业化生产工艺中，侧链D-7是瑞舒伐他汀钙原料药合成过程中必须使用的关键中间体。由于其使用量大，市场需求多，对D-7的合成方法的研究已有大量文献报道。如专利US5278313、WO0185975、WO2012130919、WO0206266、WO03053950中均报道了D-7的新合成方法，但现有技术中能够实现产业化的工艺则较少。阿斯利康在专利WO-00206266中公开侧链D-7的产业化合成路线，如下方案三所示。该工艺路线冗长，而且使用了环境不友好的化学试剂，如溴素、四丁基乙酸铵盐。溴素安全隐患大，环境不友好；含有四丁基氟化铵的废水处理成本高；其次，由于氯原子离去活性较差，在氯原子转化为乙酰氧基的步骤需要高温(100℃以上)、长时间反应，这进一步给工艺增加了不友好性，而且工艺整体收率偏低、产品外观偏黄。方案三专利WO2014203045、CN101613341中报道的Blaise反应用于构建侧链的工艺也是目前被最广泛采用的D-7工业化合成路线，如下方案四所示。但该工艺仍存在大量不足，如工艺路线冗长，氯原子转化为乙酰氧基的反应需要高温(100℃以上)、长时间反应，给工艺增加了不友好性。而且由于长时间高温反应导致产品外观颜色较深，后期处理繁琐，工艺整体收率也偏低。该工艺还是用了本
的剧毒试剂氰化钠，不仅对人体健康构成极大危害，而且会严重污染环境，是工业化生产过程中EHS极大风险源。该工艺中也使用了有机胺盐，增加了含氮废水的处理难度和成本。方案四基于D-7现有技术的众多不足，开发更为环保的绿色合成工艺对于三废减排，降低生产过程中的EHS风险，显得尤为重要。本专利技术提供了一种D-7合成的新方法，该新合成方法原料易得，所用化学试剂毒性小，价格低廉，工艺环境友好，操作简便，EHS风险低，是适合于工业化生产的绿色合成工艺。而且，本专利技术提供的工艺有效缩短了D-7的合成步骤，提高了瑞舒伐他汀钙合成的总收率，有效地降低了生产成本。
技术实现思路
本专利技术提供一种新的瑞舒伐他汀钙中间体及其制备方法，本专利技术还提供了一种制备瑞舒伐他汀钙关键中间体D-7的新工艺路线，该工艺反应温和、EHS风险低、操作简便、环境友好、收率高，是适合于工业化生产的绿色工艺。一种瑞舒伐他汀钙的中间体，其特征在于，结构如式Ⅰ所示：本专利技术还提供了一种制备式Ⅰ化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤A.式Ⅱ化合物与金属M反应，形成有机金属试剂；步骤B.A步骤所得有机金属试剂与CH3COOCH2COCl反应得式Ⅰ化合物。其中，X独立地为卤素原子，选自Cl、Br、I，优选Br；M为金属，优选镁和锌；具体而言，本专利技术中所述的方法，其特征在于，步骤A中的反应优选在回流的醚类溶剂中进行，包括但不限于乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃。具体而言，本专利技术中所述的方法，其特征在于，式Ⅱ化合物与金属M的投料摩尔比为1：1～1：1.5，优选1：1.2～1：1.3。更具体而言，本专利技术中所述的方法，其特征在于，式Ⅱ化合物与试剂CH3COOCH2COCl的投料摩尔比为1：1～1：5，优选1：2～1：3。进一步地，本专利技术还提供了一种式Ⅰ化合物的应用，其特征在于，所述的式Ⅰ化合物用于式Ⅲ化合物的合成。更进一步地，本专利技术中所述的式Ⅰ化合物在合成瑞舒伐他汀钙中的应用。具体而言，本专利技术中所述的应用，其特征在于，式Ⅰ化合物至式Ⅲ化合物的转化可采用化学还原法实现，也可采用酶法还原方法实现。更具体而言，本专利技术中所述的应用，其特征在于，还原法过程中使用的还原剂选自硼氢化物、手性硼烷衍生物、异丙醇铝、二羰基还原酶，优选二羰基还原酶。需要强调和说明的是，式Ⅱ化合物制备式Ⅰ化合物的过程中，有机金属试剂优选通过滴加的方式加入至试剂CH3COOCH2COCl中。保持CH3COOCH2COCl试剂的过量，可有效减少副反应的发生，提高式Ⅰ化合物的收率。但同时需要强调的是，式Ⅱ化合物制备式Ⅰ化合物的过程中，对于某些底物，可以实现步骤A和步骤B同步“一锅法”完成。本专利技术经研究表明，加料顺序对产物的收率产生显著影响，本专利技术已通过较佳的实施例进行了验证。任何对式Ⅱ化合物制备式Ⅰ化合物的过程中加料顺序的调整均视为包括在本专利技术之内。进一步需要强调和说明的是，本专利技术提供式Ⅰ化合物的应用主要是用于瑞舒伐他汀钙原料药及其关键中间体D-7的合成。式Ⅰ化合物经过化学还原或酶催化还原、丙酮叉保护得化合物D-5，D-5再经脱乙酰基、氧化实现D-7本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种瑞舒伐他汀钙的中间体，其特征在于，结构如式Ⅰ所示：

【技术特征摘要】
1.一种瑞舒伐他汀钙的中间体，其特征在于，结构如式Ⅰ所示：。2.一种制备式Ⅰ化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤A.式Ⅱ化合物与金属M反应，形成有机金属试剂；步骤B.A步骤所得有机金属试剂与CH3COOCH2COCl反应得式Ⅰ化合物。其中，X独立地为卤素原子，选自Cl、Br、I，优选Br；M为金属，优选镁和锌。3.如权利要求2中所述的方法，其特征在于，步骤A中的反应优选在回流的醚类溶剂中进行，包括但不限于乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃。4.如权利要求2中所述的方法，其特征在于，式Ⅱ化合物与金属M的投料摩尔比为1：1～1：1.5，优选1：1.2～1：...

【专利技术属性】
技术研发人员：梅光耀，汪海波，金辉，况洪福，王亚斌，缪涵辉，徐陈力，
申请(专利权)人：浙江宏元药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33