作为C5a受体拮抗剂的环肽制造技术

1.式(Ia)或式(Ib)的化合物

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为C5a受体拮抗剂的环肽本专利技术涉及环肽衍生物，涉及环肽衍生物在医药中的用途，涉及含有环肽衍生物的组合物，涉及环肽衍生物的制备方法以及涉及在这样的方法中使用的中间体。补体系统是增强(补充)抗体和吞噬细胞从生物体清除微生物和受损细胞的能力的固有免疫系统的一部分。它由一组蛋白质(补体成分，C)组成，这些蛋白质通常以非活性状态存在于血液中。当被若干触发物的一种刺激时，补体系统启动有助于抵御感染的酶级联反应。然而，补体系统的不受控制的激活或不充分的调节与一些炎性和退行性疾病有关；Morgan和Harris(NatureReviewsDrugDiscovery14,857-877(2015))提供了综述。有三条补体系统激活途径：经典途径、凝集素途径和旁路途径。微生物、抗体或细胞组分能够激活这些途径，从而导致形成称为C3转化酶和C5转化酶的蛋白酶复合物。当C3转化酶将C3切割成片段C3a和C3b时，各途径汇集成最终的共同途径。Sarma和Ward提供了补体系统的概述(CellTissueRes.2011年1月；343(1)：第227-235页)。通过C5-转化酶切割C5，在补体级联反应中产生C5a。C5a既是过敏毒素，又是趋化因子(chemotactant)，过敏毒素导致粘附分子在内皮上的表达增加和平滑肌的收缩，趋化因子在感染部位引发补体和吞噬细胞的积累或将抗原呈递细胞募集到淋巴结。C5a与C5a受体(也称为C5a受体1(C5AR1)或CD88，膜结合G蛋白偶联受体(GPCR))相互作用，并引发许多促炎作用。C5a是多形核白细胞的有效趋化因子，其将中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞带到炎症和/或细胞损伤部位，并且确实是已知用于多种炎性细胞类型的最有效的趋化剂之一。在其他作用中C5a：“准备”(预备)中性粒细胞用于各种抗菌功能(例如吞噬作用)；刺激从粒细胞释放炎症介质(例如组胺、TNF-u、IL-1、IL-6、IL-8、前列腺素和白三烯)以及释放溶酶体酶和其他细胞毒组分；和促进活性氧自由基的产生和平滑肌的收缩。据信，C5a释放是许多疾病和综合征直接或间接的原因。一般实例是脓毒症、再灌注损伤、类风湿性关节炎和免疫复合物相关疾病。Guo和Ward提供了关于C5a相关疾病的概述(Annu.Rev.Immunol.2005.23：821-52)。急性肾损伤(AKI)(其定义为仅经几天肾功能丧失)是一种常见且严重的临床问题(肾脏病学研讨会，第33卷，第6期，2013年11月，第543-556页)。其患病率估计有所不同，但可能占重症监护病房(ICU)患者的20％-50％，并且可以与超过50％的死亡率相关联(重症监护研究与实践，第2013卷(2013)，文章编号479730，9页)。AKI可能由潜在的肾脏疾病引起，也可能是由于肾脏损伤引起。缺血/再灌注是住院患者中AKI的常见原因，并且是移植、心脏手术和脓毒症后AKI发展的主要因素。尽管在支持性护理方面取得了医学进步，但是AKI与高发病率和高死亡率相关。即使在诸如缺血/再灌注和毒素之类的非免疫损伤之后，组织炎症也是肾损伤发病机制的核心，并且补体系统的激活是AKI的关键原因。此外，受损肾脏内的补体系统激活引发许多加剧对肾脏的损伤的下游炎症事件。补体系统激活还可以是导致远端器官损伤和患者死亡的全身性炎症事件的原因。调节补体系统作用的某些分子(诸如肽C5a调节剂)是已知的。WO99/00406公开了C5a受体的环状激动剂和拮抗剂。WO03/033528公开了作为g蛋白偶联受体拮抗剂的环肽。WO2005/010030和WO2006/074964公开了C5a受体拮抗剂。然而，一直需要提供新的C5a受体拮抗剂，其为很好的候选药物，特别是适合在医院环境中静脉内给药的分子。优选的化合物具有一种或多种以下性质：·稳定的物理形式；·易于用于肠胃外给药的制剂；·在适合静脉输注的中等pH下(例如pH为3至9)具有良好的热力学水溶性，诸如>5mg/ml，例如>25mg/ml；·有效抑制对C5a的功能性反应，诸如氧化爆发(oxidativeburst)和CD11b上调，优选Kb<100nM，例如，根据本文所述的测定，Kb<20nM；和/或·短的药代动力学半衰期，诸如小于2小时，例如，小于1小时，使得C5a受体阻断在化合物给药停止时迅速停止。我们现在已经发现新的环肽C5a受体拮抗剂。根据本专利技术的第一方面，提供式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1a是H、OH、O(CH2)-C(O)OR6、NH2、NH-C(O)R5或NH(CH2)-C(O)OR6；R1b是NH2、NH-C(O)R5或NH(CH2)-C(O)OR6；R2是含有一个、两个或三个氮原子的5-、6-、9-或10-元杂芳基，并且其中杂芳基任选地在环碳原子上被一个或两个R7取代；R3是氢或C1-C4烷基；R4是被取代的C4-C7环烷基；R5是C1-C4烷基；R6是H或C1-C4烷基；和R7是C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。以下描述本专利技术该第一方面的多个实施方案(E1)，其中为方便起见，E1与其相同。E1如上文定义的式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐。E2根据实施方案E1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是被取代的环己基。E3根据实施方案E1或实施方案E2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为E4根据实施方案E1至E3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a是OH、O(CH2)-C(O)OR6、NH2、NH-C(O)R5或NH(CH2)-C(O)OR6；或R1b是NH2、NH-C(O)R5或NH(CH2)-C(O)OR6。E5根据式(Ia)的实施方案E1至E4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a是OH、O(CH2)-C(O)OR6、NH2、NH-C(O)R5或NH(CH2)-C(O)OR6。E6根据式(Ia)的实施方案E5的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a是OH或O(CH2)-C(O)OH。E7根据式(Ia)的实施方案E6的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a是OH。E8根据式(Ib)的实施方案E1至E4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1b是NH2、NH-C(O)R5或NH(CH2)-C(O)OR6。E9根据实施方案E8的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1b是NH2、NH-C(O)CH3或NH(CH2)-C(O)OH。E10根据实施方案E1至E9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是含有一个或两个氮原子的9-元杂芳基，并且其中所述杂芳基任选地在环碳原子上被一个或两个R7取代。E11根据实施方案E1至E10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是选自以下的C-连接的杂芳基：其中所述杂芳基任选地在环碳原子上被R7取代。E12根据实施方案E1至E11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是C-连接的杂芳基其中所述杂芳基任选地在环碳原子上被R7取代。E13根据实施方案E1至E12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是C-连接的杂芳基E14根据实施方案E1至E12中任一项的化合物或其药学上本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(Ia)或式(Ib)的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.29 US 62/368,262;2017.06.09 US 62/517,2151.式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1a是H、OH、O(CH2)-C(O)OR6、NH2、NH-C(O)R5或NH(CH2)-C(O)OR6；R1b是NH2、NH-C(O)R5或NH(CH2)-C(O)OR6；R2是含有一个、两个或三个氮原子的5-、6-、9-或10-元杂芳基，并且其中所述杂芳基任选地在环碳原子上被一个或两个R7取代；R3是氢或C1-C4烷基；R4是R5是C1-C4烷基；R6是H或C1-C4烷基；且R7是C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a是OH、O(CH2)-C(O)OR6、NH2、NH-C(O)R5或NH(CH2)-C(O)OR6；或R1b是NH2、NH-C(O)R5或NH(CH2)-C(O)OR6。3.根据权利要求1或2所述的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a是OH或O(CH2)-C(O)OR6。4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a是OH。5.根据权利要求1或2所述的式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1b是NH2、NH-C(O)R5或NH(CH2)-C(O)OR6。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是含有一个或两个氮原子的9-元杂芳基，并且其中所述杂芳基任选地在环碳原子上被一个或两个R7取代。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是选自以下的杂芳基：其中所述杂芳基任选地在环碳原子上被R7取代。8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是杂芳基并且所述杂芳基任选地在环碳原子上被R7取代。9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是甲基或甲氧基。10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为H。11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：N-[(2S)-1-{[(3R,6S,9S,15S,19R,20aS)-9-(3-胍基丙基)-19-羟基-3-[(顺-4-羟基环己基)甲基]-6-(1H-吲哚-3-基甲基)-1,4,7,10,16-五氧代二十氢吡咯并[1,2-a][1,4,7,10,13]五氮杂十八环-15-基]氨基}-1-氧代-3-苯基丙-2-基]甘氨酸；N-[(2S)-1-{[(3R,6S,9S,15S,19R,20aS)-9-(3-胍基丙基)-19-(羧基甲氧基)-3-[(顺-4-羟基环己基)甲基]-6-(1H-吲哚-3-基甲基)-1,4,7,10,16-五氧代二十氢吡咯并[1,2-a][1,4,7,10,13]五氮杂十八环-15-基]氨基}-1-氧代-3-苯基丙-2-基]甘氨酸；N-[(2S)-1-({(3R,6S,9S,15S,19R,20aS)-9-(3-胍基丙基)-19-羟基-3-[(顺-4-羟基环己基)甲基]-6-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1,4,7,10,16-五氧代二十氢吡咯并[1,2-a][1,4,7,10,13]五氮杂十八环-15-基}氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基]甘氨酸；N-[(2S)-1-({(3R,6S,9S,15S,19R,20aS)-9-(3-胍基丙基)-19-羟基-3-[(顺-4-羟基环己基)甲基]-6-[(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲基]-1,4,7,10,16-五氧代二十氢吡咯并[1,2-a][1,4,7,10,13]五氮杂十八环-15-基}氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基]甘氨酸；N-[(2S)-1-{[(3R,6S,9S,15S,20aS)-9-(3-胍基丙基)-3-[(顺-4-羟基环己基)甲基]-1,4,7,10,16-五氧代-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)二十氢吡咯并[1,2-a][1,4,7,10,13]五氮杂十八环-15-基]氨基}-1-氧代-3-苯基丙-2-基]甘氨酸；N-[(2S)-1-{[(3R,6S,9S,15S,19R,20aS)-9-(3-胍基丙基)-19-羟基-3-[(顺-4-羟基环己基)甲基]-1,4,7,10,16-五氧代-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)二十氢吡咯并[1,2-a][1,4,7,10,13]五氮杂十八环-15-基]氨基}-1-氧代-3-苯基丙-2-基]甘氨酸；N-[(2S)-1-{[(3R,6S,9S,15S,19S,20aS)-19-氨基-9-(3-胍基丙基)-3-[(顺-4-羟基环己基)甲基]-6-(1H-吲哚-3-基甲基)-1,4,7,10,16-五氧代二十氢吡咯并[1,2-a][1,4,7,10,13]五氮杂十八环-15-基]氨基}-1-氧代-3-苯基丙-2-基]甘氨酸；N-[(2S)-1-{[(3R,6S,9S,15S,19R,20aS)-19-氨基-9-(3-胍基丙基)-3-[(顺-4-羟基环己基)甲基]-6-(1H-吲哚-3-基甲基)-1,4,7,10,16-...

【专利技术属性】
技术研发人员：车晔，冯怡卿，M·M·海沃德，D·赫普沃斯，P·琼斯，N·凯拉，N·帕帕约安努，
申请(专利权)人：辉瑞公司，
类型：发明
国别省市：美国,US