作为ATF4途径抑制剂的化学化合物制造技术

本发明专利技术涉及取代的哌啶衍生物。具体地，本发明专利技术涉及根据式IIII的化合物及其盐，其中A、B、X、Y、L

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为ATF4途径抑制剂的化学化合物
本专利技术涉及取代的哌啶衍生物，其为ATF4途径的抑制剂。本专利技术还涉及包含该化合物的药物组合物和使用该化合物用于治疗与激活的未折叠蛋白反应途径相关的疾病/损伤的方法，如癌症、癌前综合征、阿尔茨海默病、脊髓损伤、创伤性脑损伤、缺血性中风、中风、糖尿病、帕金森病、亨廷顿疾病、克-雅二氏病(Creutzfeldt-Jakobdisease)和相关的朊病毒病、进行性核上性麻痹、肌萎缩侧索硬化、心肌梗塞、心血管疾病、炎症、纤维化、慢性和急性肝疾病、慢性和急性肺疾病、慢性和急性肾疾病、慢性创伤性脑病(CTE)、神经变性、痴呆、认知缺损、动脉粥样硬化、眼病、心律失常，用于器官移植和用于移植用器官的运输中。
技术介绍
在后生动物中，不同的应激信号在共同效应子的丝氨酸51(翻译起始因子eIF2α)处的单个磷酸化事件处会聚。该步骤由哺乳动物细胞中的四种eIF2α激酶进行：PERK，其响应于内质网(ER)中未折叠蛋白的累积，GCN2响应于氨基酸饥饿和UV光，PKR响应于病毒感染，和HRI响应于亚铁血红素缺乏。这些信号通路的集合被称为“整合应激反应”(ISR)，因为它们聚集在同一分子事件上。eIF2α磷酸化导致翻译衰减，其后果使细胞能够应对变化的应激(1)。eIF2(包含三个亚单位α、β和γ)结合GTP和引发剂Met-tRNA以形成三元复合物(eIF2-GTP-Met-tRNAi)，后者又与扫描mRNA的5'UTR的40S核糖体亚单位结合，以选择起始AUG密码子。在其α-亚单位磷酸化后，eIF2成为其GTP-交换因子(GEF)，eIF2B(2)的竞争性抑制剂。磷酸化的eIF2与eIF2B的紧密和无效结合阻止了eIF2复合物与GTP的加载，从而阻止三元复合物的形成并减少翻译起始(3)。因为eIF2B比eIF2的丰度低，所以总eIF2中只有一小部分的磷酸化对细胞中的eIF2B活性具有显著影响。矛盾的是，在蛋白质合成减少的条件下，在其5'UTR中含有上游可读框(uORF)的一小组mRNA被翻译上调(4,5)。这些包括哺乳动物ATF4(cAMP元件结合(CREB)转录因子)和CHOP(促凋亡转录因子)(6-8)。ATF4调节参与代谢和营养摄取的许多基因和额外的转录因子例如CHOP(其在翻译和转录控制下)的表达(9)。因此，eIF2α的磷酸化导致关键调节分子的优先翻译，并指导细胞转录组在细胞应激时的各种变化。eIF2α激酶中的一种即PERK位于ISR和未折叠蛋白反应(UPR)的交叉点，维持ER中蛋白质折叠率的稳态(10)。由于蛋白质折叠负荷和蛋白质折叠能力之间的不平衡(称为“ER应激”的状况)，UPR由在ER腔中累积的未折叠或错误折叠的蛋白质激活。在哺乳动物中，UPR包含ER-定位的跨膜传感器PERK、IRE1和ATF6介导的三个信号传导分支。这些传感器蛋白检测ER中未折叠蛋白的积累并穿过ER膜传递信息，启动独特的信号传导途径，其在广泛转录反应的激活中会聚，最终导致ER扩增(11)。PERK和IRE1的内腔应力感应结构域是同源的，并且可能通过直接结合未折叠的肽以类似方式激活(12)。该结合事件导致其胞质激酶结构域的寡聚化和反式自磷酸化，并且对于PERK，磷酸化其唯一已知底物eIF2α。通过这种方式，PERK活化导致新合成的蛋白质的负载迅速减少，所述新合成蛋白质易位到ER-腔(13)中。在ER应激时，由IRE1引发的非常规mRNA剪接反应产生的转录因子XBP1s和通过蛋白水解和从ER膜释放产生的转录因子ATF6，与ATF4协同诱导巨大的UPR转录反应。UPR的转录靶标包括ER蛋白折叠机制、ER相关的降解机制，以及在分泌途径中起作用的许多其他组分(14)。尽管UPR最初可以缓解ER应激并因此赋予细胞保护作用，但持续和严重的ER应激导致细胞凋亡的激活，从而消除受损细胞(15,16)。抑制UPR和/或整合应激反应的小分子疗法可作为单一药物或与其他化疗联合用于癌症(17,18,19)，用于增强长期记忆(24，25)，用于神经退行性疾病和朊病毒相关疾病(20)，用于白质病(VWM)(23)和用于受益于增加的蛋白质翻译的生物技术应用中。本专利技术一个目的为提供新的化合物，其阻止ATF4的翻译或为ATF4途径的抑制剂。本专利技术另一个目的为提供包含药学上可接受的赋形剂和式(III)的化合物的药物组合物。本专利技术另一个目的为提供用于治疗神经退行性疾病、癌症、和其它与激活的未折叠蛋白反应途径相关的疾病/损伤如：阿尔茨海默病、脊髓损伤、创伤性脑损伤、缺血性中风、中风、糖尿病、帕金森病、亨廷顿疾病、克-雅二氏病和相关的朊病毒病、肌萎缩侧索硬化、进行性核上性麻痹、心肌梗塞、心血管疾病、炎症、纤维化、慢性和急性肝疾病、慢性和急性肺疾病、慢性和急性肾疾病、慢性创伤性脑病(CTE)、神经变性、痴呆、动脉粥样硬化、眼病、心律失常、用于器官移植和用于运输移植用器官的方法，其包括给药新的ATF4途径的抑制剂。
技术实现思路
本专利技术涉及取代的哌啶衍生物。具体地，本专利技术涉及根据式III的化合物：其中A、B、X、Y、L1、L2、L3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、z2、z4、z5和z6如下定义；或其盐，包括其药学上可接受的盐。本专利技术还涉及以下发现，即式(III)的化合物作为ATF4途径的抑制剂是有效的。本专利技术还涉及以下发现，即式(III)的化合物阻止ATF4的翻译。本专利技术还涉及治疗阿尔茨海默病的方法，其包括向需要的受试者给药有效量的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术还涉及治疗帕金森病的方法，其包括向需要的受试者给药有效量的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术还涉及治疗肌萎缩侧索硬化的方法，其包括向需要的受试者给药有效量的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术还涉及治疗亨廷顿病的方法，其包括向需要的受试者给药有效量的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术还涉及治疗克-雅二氏病的方法，其包括向需要的受试者给药有效量的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术还涉及治疗进行性核上性麻痹(PSP)的方法，其包括向需要的受试者给药有效量的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术还涉及治疗痴呆的方法，其包括向需要的受试者给药有效量的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术还涉及治疗脊髓损伤的方法，其包括向需要的受试者给药有效量的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术还涉及治疗创伤性脑损伤的方法，其包括向需要的受试者给药有效量的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术还涉及治疗缺血性中风的方法，其包括向需要的受试者给药有效量的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术还涉及治疗糖尿病的方法，其包括向需要的受试者给药有效量的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术还涉及治疗选自以下的病症的方法:心肌梗塞、心血管疾病、动脉粥样硬化、眼病和心律失常，其包括向需要的受试者给药有效量的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术还涉及在需要该治疗的患者中治疗整合应激反应相关的疾病的方法，该方法包括向患者给药治疗有效量的式(III)的化合物或其药学上可接受的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.根据式(III)的化合物:

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.08 IN 2016110197161.根据式(III)的化合物:其中:L2选自：键、-NH-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、取代或未取代的C1-6亚烷基或取代或未取代的C1-6亚杂烷基或L2进一步与B一起以形成杂环烷基；L3选自：键、-NH-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、取代或未取代的C1-6亚烷基或取代或未取代的C1-6亚杂烷基或L3进一步与A一起以形成杂环烷基；L1选自：键、-NH-、-C(R7)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、取代或未取代的C1-6亚烷基和取代或未取代的C1-6亚杂烷基；R1为CH-，或R1为C-且与R3和R3连接的氮以及任选1至3个另外的杂原子一起形成杂环烷基，该杂环烷基任选取代有1至5个独立选自以下的取代基：氟、氯、C1-6烷基、被氟取代1至6次的C1-6烷基、C1-4烷氧基、被氟取代1至6次的C1-4烷氧基、氧代和-NH2；R3、R5和R6独立地为氢、氟、氯、溴、碘、-OCH3、-OCH2Ph、-C(O)Ph、-CH3、-CF3、-CN、-S(O)CH3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-C(O)CH3、-CH(CH3)2、-CCH、-CH2CCH、-SO3H、-SO2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(O)H、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、取代或未取代的C1-6亚烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基,条件是当Z为氮连接的杂芳基时R3不存在；R2和R4独立地为NR8、O或S；R7选自：＝NR8、＝O和＝S；R8选自：氢、C1-6烷基和被氟取代1至6次的C1-6烷基；R9选自：氢、氟、氯、溴、碘、-OH、C1-3烷基和取代有1至3个独立选自以下的取代基的C1-3烷基：氟、氧代、-OH和–NH2；A和B独立地为芳基或杂芳基；z2和z4独立地为0或1；z5和z6独立地为0至5的整数；X不存在或作为C1-2烷基或被氟取代1至2次的C1-2烷基存在,其中虚线表示X的烷基链的任选键；Y不存在或作为C1-2烷基或被氟取代1至2次的C1-2烷基存在,其中虚线表示Y的烷基链的任选键；且Z为氮或氮连接的杂芳基；或其盐，包括其药学上可接受的盐。2.权利要求1所述的化合物，其通过下式(IV)表示:其中:L12和L13独立地为：-CH2-O-、-O-CH2-、-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-O-和–O-CH2-CH2-CH2-；L11选自：键、-CH2-和–C(O)-；R11为CH-且R13为氢，或R11为C-且与R13和R13连接的氮一起形成噁唑烷，其任选取代有氧代；R15和R16独立地为氢或氯；R12和R14为O；R19选自：氢、氟、氯、-OH、C1-3烷基和取代有1至3个独立选自以下的取代基的C1-3烷基：氟、氧代和-OH；z12和z14独立地为0或1；z15和z16独立地为0至5的整数；X1不存在或作为C1-2烷基或被氟取代1至2次的C1-2烷基存在,其中虚线表示X的烷基链的任选键；且Y1不存在或作为C1-2烷基或被氟取代1至2次的C1-2烷基存在,其中虚线表示Y的烷基链的任选键；或其盐，包括其药学上可接受的盐。3.权利要求1所述的化合物，其选自:2-(4-氯苯氧基)-N-(1-(2-(4-氯苯氧基)乙酰基)哌啶-4-基)乙酰胺；8-(2-(4-氯苯氧基)乙酰基)-3-(2-(4-氯苯氧基)乙基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；2-(4-氯苯氧基)-N-(1-(3-(4-氯苯氧基)丙基)哌啶-4-基)乙酰胺；2-(4-氯苯氧基)-N-(1-(2-(4-氯苯氧基)乙酰基)哌啶-3-基)乙酰胺；N-(2-(4-氯苯氧基)乙基)-1-(3-(4-氯苯氧基)丙酰基)哌啶-4-甲酰胺；2-(4-氯苯氧基)-N-(1-(3-(4-氯苯氧基)丙酰基)哌啶-4-基)乙酰胺；2-(4-氯苯氧基)-N-(1-(2-(4-氯苯氧基)乙基)哌啶-4-基)乙酰胺；2-(4-氯苯氧基)-N-((1-(2-(4-氯苯氧基)乙酰基)哌啶-4-基)甲基)乙酰胺；N-(1-(2-((5-氯异噻唑-3-基)氧基)乙基)哌啶-4-基)-2-(4-氯苯氧基)乙酰胺；N-(1-(3-((5-氯异噻唑-3-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)-2-(4-氯苯氧基)乙酰胺；2-(4-氯苯氧基)-N-(1-(3-(4-氯苯氧基)-2-羟基丙基)哌啶-4-基)乙酰胺；(R)-2-(4-氯苯氧基)-N-(1-(3-(4-氯苯氧基)-2-羟基丙基)哌啶-4-基)乙酰胺；(S)-2-(4-氯苯氧基)-N-(1-(3-(4-氯苯氧基)-2-羟基丙基)哌啶-4-基)乙酰胺；2-(4-氯苯氧基)-N-(1-(3-(4-氯苯氧基)-2-氟丙基)哌啶-4-基)乙酰胺；2-(4-氯苯氧基)-N-(2-(3-(4-氯苯氧基)-2-羟基丙基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙酰胺；2-(4-氯苯氧基)-N-(1-(3-(4-氯苯氧基)-2-甲氧基丙基)哌啶-4-基)乙酰胺；2-(4-氯苯氧基)-N-(1-(3-((6-氯吡啶-3-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)乙酰胺；2-(4-氯苯氧基)-N-(2-(3-(4-氯苯氧基)丙基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙酰胺；N-(1-(3-(4-氯苯氧基)丙基)哌啶-4-基)-2-((5-氯吡啶-2-基)氧基)乙酰胺；2-(4-氯苯氧基)-N-(1-(3-((5-氯吡啶-2-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)乙酰胺；2-(4-氯苯氧基)-N-(1-(3-(3,4-二氯苯氧基)丙基)哌啶-4-基)乙酰胺；4-(2-((4-氯苯氧基)甲基)-1H-咪唑-1-基)-1-(3-(4-氯苯氧基)丙基)哌啶；2-(4-氯苯氧基)-N-(1-(2-(4-氯苯氧基)乙酰基)-3-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；N-(4-氯苯乙基)-1-(2-(4-氯苯氧基)乙酰基)哌啶-4-甲酰胺；2-(4-氯苯氧基)-N-(1-(3-(4-氯苯氧基)丙酰基)哌啶-4-基)乙酰胺；2-(4-氯苯氧基)-N-(1-(4-(4-氯苯基)丁酰基)-3-氟哌啶-4-基)乙酰胺；2-(4-氯苯氧基)-N-(1-(2-(4-氯苯氧基)乙酰基)哌啶-3-基)乙酰胺；2-(4-氯苯氧基)-N-(2-(1-(2-(4-氯苯氧基)乙酰基)哌啶-3-基)乙基)乙酰胺；N-((1-(2-(4-氯苯氧基)乙酰基)哌啶-3-基)甲基)-2-((6-氯吡啶-3-基)氧基)乙酰胺；2-(4-氯苯氧基)-N-(1-(2-(4-氯苯氧基)乙酰基)-3-氟哌啶-4-基)乙酰胺；2-(4-氯苯氧基)-N-(2-(2-(4-氯苯氧基)乙酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙酰胺；2-(4-氯苯氧基)-N-(1-((1R,2R)-2-(4-氯苯氧基)环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙酰胺；2-(4-氯苯氧基)-N-(1-((1R,2S)-2-(4-氯苯氧基)环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙酰胺；N-(1-((1S,2R)-2-(4-氯苄基)环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)-2-(4-氯苯氧基)乙酰胺；N-(1-((1R,2R)-2-(4-氯苄基)环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)-2-(4-氯苯氧基)乙酰胺；2-(4-氯苯氧基)-N-(1-(2-(4-氯苯基)环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙酰胺；2-(4-氯苯氧基)-N-(1-(4-(4-氯苯基)丁酰基)哌啶-4-基)乙酰胺；2-(4-氯苯氧基)-N-(1-(2-(4-氯苯氧基)乙基)-3-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；N,1-二(2-(4-氯苯氧基)乙基)哌啶-4-甲酰胺；N-(2-(4-氯苯氧基)乙基)-1-(3-(4-氯苯氧基)丙基)哌啶-4-甲酰胺；2-(4-氯苯氧基)-N-(1-(2-(4-氯苯氧基)乙基)-3-羟基哌啶-4-基)乙酰胺；6-氯-N-(1-(3-(4-氯苯氧基)丙基)哌啶-4-基)色满-2-甲酰胺；N-(1-(3-(4-氯苯氧基)丙基)哌啶-4-基)-2-((6-氯吡啶-3-基)氧基)乙酰胺；N-(1-(3-(4-氯苯氧基)丙基)哌啶-4-基)-2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺；N-(1-(3-(4-氯苯氧基)丙基)哌啶-4-基)-2-(2,4-二氯苯氧基)乙酰胺；2-(4-氯苯氧基)-N-((1R,5S)-8-(3-(4-氯苯氧基)丙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺；2-(4-氯苯氧基)-N-(1-(2-(3,4-二氯苯氧基)乙基)-3-氟哌啶-4-基)乙酰胺；N-(1-(2-(4-氯苯氧基)乙基)-3-氟哌啶-4-基)-2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺；2-(4-氯苯氧基)-N-((1-(3-(4-氯苯氧基)丙基)哌啶-4-基)甲基)乙酰胺；2-(4-氯苯氧基)-N-(1-(2-(4-氯苯氧基)乙基)-3-氟哌啶-4-基)乙酰胺；4-(4-氯苯氧基)-2-(4-(2-(4-氯苯氧基)乙酰氨基)哌啶-1-基)丁酸；2-(4-...

【专利技术属性】
技术研发人员：J阿克斯滕，M张，MP德马蒂诺，HS艾达姆，RR克西里，B卡利塔，
申请(专利权)人：葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB