一种替格瑞洛杂质的制备方法技术

技术编号:20753784 阅读:47 留言:0更新日期:2019-04-03 11:58
本发明专利技术公开了一种替格瑞洛杂质的制备方法,该方法以4,6‑二氯‑2‑(丙硫基)‑5‑氨基嘧啶和(1R,2S)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙胺(R)‑扁桃酸盐为起始原料,在碱性条件下发生亲核取代反应后,经重氮化关环反应制得三氮唑中间体,再与2‑(((3aR,4S,6R,6aS)‑6‑氨基‑2,2‑二甲基四氢‑3aH‑环戊[d][1,3]二氧杂‑4‑基)氧基)乙醇L‑(+)‑酒石酸盐进行C‑N偶联,即得替格瑞洛杂质E;杂质E在酸性条件下水解脱丙酮叉保护即得杂质A。本发明专利技术合成路线短、操作简便、产品纯度较高,得到的目标产物可作为杂质对照品控制替格瑞洛原料或制剂的纯度。

【技术实现步骤摘要】
一种替格瑞洛杂质的制备方法
本专利技术属于医药生产
,具体涉及一种替格瑞洛杂质的制备方法及应用。
技术介绍
替格瑞洛(Ticagrelor),商品名为倍林达(Brilinta),是由阿斯利康公司研制开发的一种新型具有选择性地治疗急性冠脉综合征(ACS)的小分子抗凝血药物,是新型环戊基三唑嘧啶类口服P2Y12受体拮抗剂,于2010年12月在欧盟获批上市,2011年7月被美国FDA批准上市。上市后,被众多国际治疗指南推荐用于ACS患者的治疗,包括欧洲心脏病学会(ESC)指南、美国心脏病学会(ACC)指南和美国心脏协会(AHA)指南等。2012年11月,替格瑞洛又获得了CFDA颁发的进口药品许可证,获准在中国正式上市。目前已在全球85个国家得到批准,其结构式如下:它能可逆性地作用于血管平滑肌细胞上的嘌呤2受体(P2)亚型P2Y12,无需代谢激活,对二磷酸腺苷引起的血小板聚集有明显的抑制作用,具有起效迅速、疗效强等特点,与氯吡格雷相比,可显著降低心血管死亡和总病死率。对于替格瑞洛的合成方法研究较多,但是对其杂质的制备方法报道较少。尽管专利CN104059069B公开了杂质E的制备方法,遗憾地是,在该方法中杂质E是以副产物的形式获得,含量仅为0.08%左右,制备效率极低。因杂质对于药物的安全性和有效性存在较大影响,目前各国药监当局在药品注册申报时对于杂质研究的要求日益提高,因此,对杂质合成方法进行研究利于药物质量控制,也为安全用药提供重要的指导意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种替格瑞洛杂质A和E的制备方法,并将其作为杂质对照品,控制和检测替格瑞洛原料或制剂的纯度。本专利技术是通过以下技术方案实现的:在本专利技术的实施方案中,本专利技术提供了一种替格瑞洛杂质E的制备方法,包括如下步骤:(1)在极性质子溶剂中4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶(即化合物I)与(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(R)-扁桃酸盐(即化合物II)在碱性条件下发生亲核取代反应,生成6-氯-N4-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-2-(丙硫基)嘧啶-4,5-二胺,即化合物III;(2)化合物III经重氮化关环反应制得三氮唑中间体7-氯-3-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶,即化合物IV;(3)将化合物IV与2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧杂-4-基)氧基)乙醇L-(+)-酒石酸盐(化合物V)在碱性条件下进行C-N偶联生成(2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-((3-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧代-4-基)氧基)乙醇,即替格瑞洛杂质E;在本专利技术的实施方案中,本专利技术提供的一种替格瑞洛杂质A的制备方法,还包括步骤(4),将步骤(3)得到的杂质E在酸性条件下水解脱丙酮叉保护即得杂质A;在本专利技术的优选实施方案中,本专利技术提供的一种替格瑞洛杂质A和E的制备方法,其中,步骤(1)中,所述极性质子溶剂与化合物Ⅱ的体积质量比(v/w,单位为ml/g)为2~10∶1,其中极性质子溶剂选自:乙二醇、乙醇和丙二醇中的一种或几种,优选:乙二醇;所述碱性条件是指有机碱存在的条件,所述有机碱选自:三乙胺、吡啶、二乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺中的一种或几种;所述化合物Ⅱ、化合物Ⅰ和有机碱的摩尔配比为1∶1.02~2∶2~5。在本专利技术的优选实施方案中,本专利技术提供的一种替格瑞洛杂质A和E的制备方法,其中,步骤(2)中,重氮化关环反应所用的酸选自:醋酸(HOAc)、盐酸、硫酸,优选:醋酸(HOAc);所用的亚硝酸盐为亚硝酸钠;所述化合物Ⅲ、亚硝酸钠与重氮化关环反应所用的酸的摩尔配比为1∶1~5∶1~5;重氮化关环反应的温度控制在0~30℃,优选:5~10℃。在本专利技术的优选实施方案中,本专利技术提供的一种替格瑞洛杂质A和E的制备方法,其中,从化合物Ⅲ到化合物Ⅳ,再到杂质E采用“一锅法”制备,即化合物Ⅳ不经分离直接投入下步反应制得杂质E,故化合物Ⅴ及碱的投料量按化合物Ⅲ计,所述化合物Ⅴ的投料量为1~1.1当量(摩尔当量)、所述碱的投料量为2~5当量(摩尔当量);其中所述碱性条件是指碱存在的条件,所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、和吡啶中的一种或几种,优选:碳酸钾。在本专利技术的优选实施方案中,本专利技术提供的一种替格瑞洛杂质A和E的制备方法,其中,步骤(3)采用硅胶柱层析纯化杂质E,这里,所用的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯,石油醚与乙酸乙酯的体积比为8~2∶1,其中优选:5∶1。在本专利技术的优选实施方案中,本专利技术提供的一种替格瑞洛杂质A的制备方法,其中,步骤(4)水解用的酸选自:盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、和三氟乙酸中的一种或几种,优选:盐酸;酸与杂质E的摩尔配比为2~10∶1。在本专利技术的实施方案中,本专利技术提供的一种替格瑞洛杂质A的制备方法,其中,步骤(4)采用硅胶柱层析纯化杂质A,这里,所用的洗脱剂为甲醇和二氯甲烷,甲醇与二氯甲烷体积比为0~20∶20,其中优选:0~5∶20,这里,0~20或0~5,不包括0,即0~20数值为大于0且小于或等于20;0~5数值为大于0且小于或等于5。本专利技术制备的化合物(2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-((3-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧代-4-基)氧基)乙醇(杂质E),(1S,2S,3R,5S)-3-((3-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(杂质A),可作为替格瑞洛的有关物质检测用对照品,用于替格瑞洛及其相关制剂的质量控制。本专利技术采用的技术方案的优点在于:其一,提供了一种合成路线短、操作简便、反应条件温和的替格瑞洛杂质的制备方法;其二,大为降低了副反应的产生,目标产物易于分离纯化,色谱纯度高。附图说明图1表示的是本专利技术实施例3制备的杂质E的HPLC纯度图。图2表示的是本专利技术实施例4制备的杂质A的HPLC纯度图。具体实施方式通过下列实例更详细地解释本专利技术,本专利技术的实施例仅用于说明本专利技术的技术方案,并非限定本专利技术的任何实质内容。杂质E和杂质A纯度的高效液相色谱(HPLC)检测方法:仪器:高效液相色谱仪;色谱柱:用十八烷基硅烷键和硅胶为填充剂;检测波长:242nnm;柱温:35℃流动相:流动相A:0.01mol/L磷酸二氢钠溶液(用磷酸调pH值至4.2),流动相B:乙腈;梯度洗脱程序:时间(分钟)流动相A(%)流动相B(%)02080104060254060308020408020452080602080测定法:取供试品适量,加乙腈溶解并定量稀释制成每1ml中约含1mg的溶液,作为供试品溶液。精密量取本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种替格瑞洛杂质E的制备方法,所述方法包括下述步骤:(1)在极性质子溶剂中4,6‑二氯‑2‑(丙硫基)‑5‑氨基嘧啶,即化合物I,与(1R,2S)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙胺(R)‑扁桃酸盐,即化合物II,在碱性条件下发生亲核取代反应,生成6‑氯‑N4‑((1R,2S)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙基)‑2‑(丙硫基)嘧啶‑4,5‑二胺,即化合物III;

【技术特征摘要】
1.一种替格瑞洛杂质E的制备方法,所述方法包括下述步骤:(1)在极性质子溶剂中4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶,即化合物I,与(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(R)-扁桃酸盐,即化合物II,在碱性条件下发生亲核取代反应,生成6-氯-N4-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-2-(丙硫基)嘧啶-4,5-二胺,即化合物III;(2)化合物III经重氮化关环反应制得三氮唑中间体7-氯-3-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶,即化合物IV;(3)将化合物IV与2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧杂-4-基)氧基)乙醇L-(+)-酒石酸盐,即化合物V,在碱性条件下进行C-N偶联生成(2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-((3-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧代-4-基)氧基)乙醇,即替格瑞洛杂质E;2.一种替格瑞洛杂质A的制备方法,所述方法包括下述步骤:(1)在极性质子溶剂中4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶,即化合物I,与(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(R)-扁桃酸盐,即化合物II,在碱性条件下发生亲核取代反应,生成6-氯-N4-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-2-(丙硫基)嘧啶-4,5-二胺,即化合物III;(2)化合物III经重氮化关环反应制得三氮唑中间体7-氯-3-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶,即化合物IV;(3)将化合物IV与2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧杂-4-基)氧基)乙醇L-(+)-酒石酸盐,即化合物V,在碱性条件下进行C-N偶联生成(2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-((3-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙...

【专利技术属性】
技术研发人员:缪世峰徐浩宇蔡伟张海波吕慧敏孙春艳牟聪王德国刘景龙刘晶胡涛
申请(专利权)人:扬子江药业集团有限公司
类型:发明
国别省市:江苏,32

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