一种化合物及其在瑞博昔布合成中的应用制造技术

本发明专利技术一种化合物及其在瑞博昔布合成中的应用，涉及药品瑞博昔布中间体化合物I（6‑氟‑5,7‑二氮杂吲哚衍生物）的制备方法和应用。F取代的化合物I在合成瑞博昔布的生产工艺中避免的使用贵金属催化剂，减少了实验操作中的除去重金属残留的操作，相较于氯元素的取代反应更加彻底、高效、温和，对药物的生产纯化和品质控制具有重要的价值。

【技术实现步骤摘要】
一种化合物及其在瑞博昔布合成中的应用
专利技术涉及医药品中间体6-氟-5,7-二氮杂吲哚衍生物的制备方法和应用。
技术介绍
瑞博昔布于2017年3月13日由FDA批准上市，由诺华制药研发。其为一种细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/CDK6）抑制剂，用于治疗绝经后妇女的雄性激素受体（HR）阳性、人类表皮生长因子受体2（HER-2）阴性的晚期或转移性乳腺癌。由诺华制药公布的合成方法可见专利CN102186856和CN103201275。现有的工艺路线通过Pd催化的偶联反应制备，使用较多的贵金属催化剂，偶联反应离最终药物活性分子仅有两步成键化学反应，对消除重金属残留有很高的要求。。
技术实现思路
由于现有的工艺路线通过Pd催化的偶联反应制备，使用较多的贵金属催化剂，偶联反应离最终药物活性分子仅有两步成键化学反应，对消除重金属残留有很高的要求。开发一种使用取代反应将有合成化合物III的两个片段高效的连接起来的反应就存在现实的社会价值和经济利益。本专利技术人通过研究发现，将化合物2中的氯元素，经氟代反应后可以得到化合物1。化合物1可以与化合物5高效的通过取代反应完成化合物3的合成，化合物3经过脱保护反应就可以得到瑞博昔布。合成化合物1方法包括在-78℃到200℃的温度下，在有机溶剂中，使化合物2与氟化试剂反应制备化合物1，其中氟化试剂的使用摩尔当量在1-10之间；优选地，所述氟化试剂选自氟化钾，氢氟酸；更优选地，所述氟化试剂与相转移催化剂联合使用，反应中相转移催化剂的使用摩尔当量在0.01-2之间；优选地，所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、二氧六环、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜、的一种或更多种。合成化合物3的方法包括在-78℃到200℃的温度下，在非质子有机溶剂中，使化合物1与化合物5经取代反应制备化合物3，其中化合物5的使用摩尔当量在1-5之间；所述非质子有机溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、二氧六环、乙醚和甲基叔丁基醚中的一种或更多种。与现有技术相比，本申请的用于合成瑞博昔布的方法具有以下益处：1、避免的使用贵金属催化剂；2、减少了实验操作中的除去重金属残留的操作；3、相较于氯元素的取代反应更加彻底、高效、温和。具体的实施方式下面通过实施例来描述本申请的实施方式，本领域的技术人员应当认识到，这些具体的实施例仅表明为了达到本申请的目的而选择的实施技术方案，并不是对技术方案的限制。根据本申请的教导，结合现有技术对本申请技术方案的改进是显然的，均属于本申请保护的范围。实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。其中，在以下实施例中用到的化学试剂均为市购的化学试剂。实施例1将3.0g化合物2、3.0g氟化钾和1.0g四丁基硫酸氢胺加入反应瓶中，加入30mL二甲基亚砜后升温至150°C反应24h，TLC监控反应结束后用100mL的水淬灭反应，然后用50mL的乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤收集滤液，旋干溶剂后使用正庚烷/乙酸乙酯柱层析纯化得产物，收率53%。M+H分子离子峰277.1；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(1H,d),6.58(1H,s),4.75-4.90(1H,m),3.18(3H,s),3.13(3H,s),2.30-2.45(2H,m),1.95-2.15(4H,m),1.60-1.75(2H,m).实施例2将600mg化合物5溶解于3mL的甲苯溶液中。在0~10°C下，加入2mL1mol/L的LiHMDS的四氢呋喃溶液，搅拌1h。在0~10°C下，加入292mg化合物2的甲苯溶液，缓慢恢复至室温反应5h。HPLC监控反应结束后，使用6mL的饱和氯化铵淬灭反应，分液得有机相，使用无水硫酸钠干燥，过滤收集滤液旋干溶剂后使用正庚烷/乙酸乙酯柱层析纯化得类白色固体，收率54%。M+H分子离子峰535.3；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(1H,s),8.37(1H,d),8.02(1H,d),7.99(1H,s),7.33(1H,dd),6.44(1H,s),4.72-4.85(1H,m),3.55-3.65(4H,m),3.15(6H,s),3.05-3.13(4H,m),2.50-2.65(2H,m),1.95-2.15(4H,m),1.60-1.75(2H,m),1.49(9H,s).实施例3将900mg化合物5溶解于10mL的甲苯溶液中。在0~10°C下，加入4mL1mol/L的LiHMDS的四氢呋喃溶液，搅拌1h。在0~10°C下，加入450mg化合物1的甲苯溶液，缓慢恢复至室温反应2.5h。HPLC监控反应结束后，使用9mL的饱和氯化铵淬灭反应，分液得有机相，使用无水硫酸钠干燥，过滤收集滤液旋干溶剂后使用正庚烷/乙酸乙酯柱层析纯化，得类白色固体，收率86%。M+H分子离子峰535.3；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(1H,s),8.37(1H,d),8.02(1H,d),7.99(1H,s),7.33(1H,dd),6.44(1H,s),4.72-4.85(1H,m),3.55-3.65(4H,m),3.15(6H,s),3.05-3.13(4H,m),2.50-2.65(2H,m),1.95-2.15(4H,m),1.60-1.75(2H,m),1.49(9H,s).实施例4将3.0g化合物2、3.0g氟化钾和1.0g四丁基氟化铵加入反应瓶中，加入30mL二甲基亚砜后升温至150°C反应24h，TLC监控反应结束后用100mL的水淬灭反应，然后用50mL的乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤收集滤液，旋干溶剂后使用正庚烷/乙酸乙酯柱层析纯化得产物，收率60%。M+H分子离子峰277.1；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(1H,d),6.58(1H,s),4.75-4.90(1H,m),3.18(3H,s),3.13(3H,s),2.30-2.45(2H,m),1.95-2.15(4H,m),1.60-1.75(2H,m).实施例5将3.0g化合物2和3.0g氟化钾加入反应瓶中，加入30mL二甲基亚砜后升温至150°C反应24h，TLC监控反应结束后用100mL的水淬灭反应，然后用50mL的乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤收集滤液，旋干溶剂后使用正庚烷/乙酸乙酯柱层析纯化得产物，收率41%。M+H分子离子峰277.1；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(1H,d),6.58(1H,s),4.75-4.90(1H,m),3.18(3H,s),3.13(3H,s),2.30-2.45(2H,m),1.95-2.15(4H,m),1.60-1.75(2H,m).本申请包括但不限于以上实施例，凡是在本申请精神的原则下进行的任何等同替代或局部改进，都将视为在本申请的保护范围之内。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物I，所述化合物具有式I结构：

【技术特征摘要】
1.一种化合物I，所述化合物具有式I结构：，其中，R1为氢，羟基，C1-20的烷氧基，胺基，单取代氨基和双取代氨基；R2为环戊基，叔丁氧羰基，苄氧羰基，甲磺酰基，对甲苯磺酰基，乙酰基等N保护基团。2.如权利要求1所述，优选的，R1为二甲胺基，R2为环戊基。3.一种用于制备如权利要求1所述的化合物的方法，所述方法包括通过式II化合物制备式I化合物的步骤：,其中，R1为氢，羟基，C1-20的烷氧基，胺基，单取代氨基和双取代氨基；R2为环戊基，叔丁氧羰基，苄氧羰基，甲磺酰基，对甲苯磺酰基，乙酰基等N保护基团。4.如权利要求3所述，优选的，R1为二甲胺基，R2为环戊基。5.如权利要求3所述的方法，其中所述方法包括在-78℃到200℃的温度下，在有机溶剂中，使式II化合物与氟化试剂反应制备式I化合物，其中氟化试剂的使用摩尔当量在1-10之间；优选地，所述氟化试剂选自氟化钾，氢氟酸；更优选地，所述氟化试剂与相转移催化剂联合使用，反应中相转移催化剂的使用摩尔当量在0.01-2之间；优选地，所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、二氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：李丕旭，王鹏，魏强，
申请(专利权)人：苏州鹏旭医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32