一种吡咯类化合物及其制备方法、用途技术

本发明专利技术涉及一种吡咯类化合物及其制备方法、用途。具体而言，本发明专利技术涉及4‑(4‑(甲磺酰基)苯基‑1‑丙基‑3‑(对甲苯基)‑1H‑吡咯‑2‑醇(式C化合物)或其可药用盐及其制备方法、用途。

【技术实现步骤摘要】
一种吡咯类化合物及其制备方法、用途
本专利技术提供了4-(4-(甲磺酰基)苯基-1-丙基-3-(对甲苯基)-1H-吡咯-2-醇(式C化合物)及制备方法、用途。
技术介绍
非甾体抗炎药(NSAIDs)是治疗急慢性疼痛的常用药物，其抗炎、镇痛、解热作用是通过抑制环氧化酶(COX)实现的。传统NSAIDs的镇痛、抗炎作用是抑制COX-2的结果。选择性COX-2抑制剂是一类新型NSAIDs，因其选择性地抑制COX-2活性，对COX-1影响较小，不良反应较少较轻，目前广泛用于类风湿关节炎和骨关节炎的抗炎、镇痛治疗。目前上市的选择性COX-2抑制剂有：尼美舒利(nimesulide)、美洛昔康(meloxicam)、塞来昔布(celecoxib)。US7112605公开了一种新的抑制COX-2抑制剂N-正丙基-3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基-3-吡咯烷-2-酮，已作为非甾体抗炎药物上市。在新药研究和开发过程中，药物的质量是衡量药物品质的重要标准，药物的质量首先取决于药物自身的疗效和毒副作用，其次是药物的有效成分的含量。而药物的有关物质(或杂质含量)直接影响到药物的疗效并可能导致毒副作用，同时，为了安全有效的用药，需要严格控制药物有效成分的纯度、杂质的限度，提供高质量标准的药物。为此，在药物的生产、储存以及运输过程中必须严格可控制药物杂质的产生。
技术实现思路
本专利技术提供了一种4-(4-(甲磺酰基)苯基-1-丙基-3-(对甲苯基)-1H-吡咯-2-醇(式C化合物)或其可药用盐，“吡咯-2-醇”中羟基pKa值偏低，溶液中酸性较高。该结构化合物可能易于与DNA分子相结合，致突变，产生基因毒性。同时，原料药质量控制越来越重视对遗传毒性(或称基因毒性)杂质的研究。为此，对具有该结构的化合物需要深入的基因毒性研究，以保证含有或可能含有该结构杂质的原料药或制剂的用药安全性。本专利技术还提供了制备式C化合物的方法，该方法包括：式B化合物转化为式C化合物的步骤，其中，R1为羟基保护基。进一步地，所述式B化合物转化式C化合物的反应溶剂选自水、乙腈或其组合，优选为乙腈/水，其中乙腈/水中乙腈含量为20至60％(体积/体积，V/V)，可以为20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60％(V/V)。进一步地，所述式B化合物转化式C化合物的反应温度不高于0℃，优选为-10至-40℃，可以为-10、-12、-14、-16、-18、-20、-22、-24、-26、-28、-30、-32、-34、-36、-38、-40℃。在可选实施方案中，制备式C化合物的方法还包括式C化合物经结晶、过滤的步骤。在可选实施方案中，制备式C化合物的方法还包括式A化合物转化为式B化合物的步骤，其中，R1如前所述。进一步地，式A化合物转化为式B化合物反应在碱性条件下进行，所述碱为有机碱或无机碱，选自但不限于碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、三乙胺中的至少一种，优选为三乙胺；反应溶剂选自乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的至少一种。在可选实施方案中，制备式C化合物的方法，包括：其中，R1如前所述。在优选实施方案中，制备式C化合物的方法：在一些实施方案中，在碱性条件，式A化合物与三氟乙酰三甲基硅(TMSOTf)反应得式B-1化合物，随后式B-1化合物在乙腈/水溶液中水解得式C化合物。为了有效提高式A化合物的转变，式A化合物与三氟乙酰三甲基硅的用量比(摩尔)为1:1.2～1:2，优选为1:1.4～1:1.8，可以为1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8，过高用量比(摩尔)不利于后续的处理和水解反应，同时会引入“吡咯-2-醇”结构的聚合或缩合。进一步地，所述碱包括但不限于无机碱(如碳酸钾、碳酸铯)或有机碱(如三乙胺)。有机碱更便于后续处理，同时保证反应的有效性。所述碱优选自三乙胺。在另一些实施方案中，式A化合物转化为式B化合物所用碱的种类选择与式B化合物中R1相关。参见文献(“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”，5Th.Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的羟基保护基团。作为示例，该羟基保护基连同与之结合的氧原子一起，形成酯、醚、硅烷醚。所述羟基保护基可以为乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或新戊酰基、苄基(Bn)等，上保护基的方式也可参照(“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”，5Th.Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)，并将相关内容引入本说明书中。在一些实施方案中，式B-1化合物的水解需要严格控制乙腈/水溶液中的水含量，避免过快或“过度”的水解。过高水含量会导致“过度”水解，过低水含量会导致水解的不彻底，收率和质量偏低。优选腈/水中乙腈含量为20至60％(体积/体积，V/V)，可以为20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60％(V/V)。为了获得(分离)目标产物，本专利技术制备方法进一步任选包括淬灭、分液、水洗、浓缩、过滤或干燥的步骤。本专利技术还提供式C化合物在1-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2,5-二氢-1H-2-吡咯酮(化合物A)或其盐原料药、制剂有关物质检测时作为杂质对照品的用途，式C化合物作为对照品配制系统适用性试验溶液进行定位的检测方法为：精密称取供试品10mg，置50ml量瓶中，加乙腈或流动相2ml溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；另取化合物A对照品和式C化合物对照品适量，加流动相溶解并稀释制成每ml含化合物A0.2mg、式C化合物1μg的混合溶液，作为系统适用性试验溶液；精密量取上述溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的4倍；系统适用性色谱图中，化合物A与式C化合物峰之间的分离度不小于1.5，理论板数按化合物A峰计算不低于2000；供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，式C化合物峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(0.5％)，其他单个杂质的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.1倍(0.1％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积(1.0％)。进一步地，所述流动相为水/乙腈，两者的体积比为3:1、2:1、3:2、1:1、1:2。本专利技术提供了一种供药用的原料药，其中1-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2,5-二氢-1H-2-吡咯酮(化合物A)或其盐纯度大于99.00％、大于99.40％、或大于99.50％。在非限制性实施例中，化合物A纯度可为99.00％、99.02％、99.04％、99.06％、99.08％、99.10％、99.12％、99.14％、99.16％、99.18％、99.20％、99.22％、99.24％、99.26％、99.28％、99.30％、99.32％、99.34％、99.36％、99.38％、99.40％、99.42％、99.44％、9本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式C化合物或其可药用盐，

【技术特征摘要】
2017.09.25 CN 20171087292441.一种式C化合物或其可药用盐，2.制备式C化合物的方法，包括：式B化合物转化为式C化合物的步骤，其中，R1为羟基保护，优选自乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或新戊酰基、苄基、甲氧基乙氧基甲基醚、对甲氧基苄基、三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、甲氧基甲基醚、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基甲硅烷基氧基甲基或三异丙基甲硅烷基，更优选为三甲基硅基。3.根据权利要求2所述的方法，其还包括式C化物经结晶，过滤的步骤。4.根据权利要求2或3所述的方法，其反应溶剂选自水、乙腈或其组合，优选为乙腈/水，更优选为20至60％(V/V)的乙腈/水。5.根据权利要求2-4任意一项所述的方法，其反应温度不高于0℃，优选为-10至-40℃。6.根据权利要求2-5任意一项所述的方法，其还包括式A化合物转化为式B化合物的步骤，7.根据权利要求6所述的方法，其反应在碱性条件下进行，所述碱为有机碱或无机碱，优选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、三乙胺中的至少一种，更优选为三乙胺。8.根据权利要求6或7所述的方法，其反应溶剂选自乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的至少一种。9.根据权利要求2-8任意一项所述的方法，包括：10.式C化合物在1-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2,5-二氢-1H-2-吡咯酮(化合物A...

【专利技术属性】
技术研发人员：王生，刘素平，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32