包含重构肺表面活性物质组合物的稳定药物制剂制造技术

本发明专利技术涉及包含重构肺表面活性物质的含水悬浮液形式的物理和化学稳定的药物制剂。所述制剂适用于预防和/或治疗呼吸窘迫综合征(RDS)和其它呼吸性障碍。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含重构肺表面活性物质组合物的稳定药物制剂
本专利技术涉及含有重构肺表面活性物质的含水悬浮液形式的稳定药物制剂。所述制剂适用于预防和/或治疗呼吸窘迫综合征(RDS)和其它呼吸性障碍(respiratorydisorder)。
技术介绍
人肺由大量称为肺泡的小气囊组成，其中气体在血液和肺部空气间隙之间交换。在健康个体中，这种交换通过含蛋白质的表面活性物质复合物的存在来介导，该复合物可防止肺在呼气结束时塌陷。肺表面活性物质复合物主要由脂质组成，并含有少量的各种蛋白质。缺乏足够水平的这种复合物会导致肺部功能障碍。这种综合征称为呼吸窘迫综合征(RDS)，通常影响早产儿。所述综合征用从动物肺中提取的市售修饰的(modified)天然表面活性物质制备物(surfactantpreparations)有效地治疗，例如称为的金标准制备物。这些表面活性物质制备物的主要成分是磷脂和表面活性物质疏水蛋白B和C(SP-B和SP-C)。由于来自动物组织的表面活性物质制备物的缺点，例如生产过程的复杂性，以及可能的病毒污染和/或免疫反应的诱导，已经获得了合成的表面活性物质。所述合成的表面活性物质可以是合成的化合物的简单混合物，主要是磷脂和其它脂质的简单混合物，并且被称为“人造”表面活性物质；尽管它们已经在临床实践中使用多年，但它们的效力与修饰的天然表面活性物质的效力不可比。目前也在开发含有表面活性蛋白/肽的人造表面活性物质。它们被称为“重构的(reconstituted)”表面活性物质或“生物模拟的表面活性物质”。已经公开了包含类似于人表面活性蛋白的SP-B和SP-C类似物的重构表面活性物质，例如在WO00/76535、WO2008/011559和WO2008/044109中所公开的。特定的重构表面活性物质已在WO2010/139442中公开，并在文献中引用为CHF5633。CHF5633包含：a)1.5重量％的具有如下序列的天然表面活性蛋白SP-C的多肽类似物：IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLLGL(SEQ.ID:NO.1)；b)0.2重量％的具有如下序列的天然表面活性蛋白SP-B的多肽类似物：CWLCRALIKRIQALIPKGGRLLPQLVCRLVLRCS(SEQ.ID:NO.2)；c)约49.15重量％的1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DPPC)；和d)约49.15重量％的1-棕榈酰-2-油基-sn-甘油-3-磷酸甘油(POPG)的钠盐；所有的量都是根据重构表面活性物质的总重量计算的。通过以下来制备CHF5633：在乙醇和氯仿的混合物存在下混合多肽和磷脂，然后通过在真空下蒸发除去有机溶剂。所述方法允许在低粘度(不超过20mPas，优选小于15mPas，在25℃下)的水性介质(至多80mg/ml)中获得浓缩悬浮液，其中表面活性物质的形式为以下的高度分散的混合物：脂质体囊泡(vesicles)，即多层囊泡(MLV)，巨单层囊泡(GUV)，大单层囊泡(LUV)和小单层囊泡(SUV)，普遍是MLV。制备小体积浓缩悬浮液的可能性确实是其临床应用特别重要的特征。上述CHF5633的含水悬浮液，对于早产新生儿，以80mg/ml的总浓度单次气管内施用，变得安全有效。另一方面，除了良好的效力外，上述表面活性物质组合物还应满足适于商业销售(commercialdistribution)、储存和使用的足够的保质期的要求。因此，上述制剂将表现出至少与修饰的天然表面活性物质如相同的化学和物理稳定性，即在5℃下至少18个月的化学和物理稳定性。WO2010/139442的实施例2报道了在5℃下储存6个月后，简单含水悬浮液形式的制剂在物理化学上是稳定的。在该上下文中，表达在物理上稳定尤其意味着粘度基本上不随时间变化。然而，观察到在超过6个月的时间段，粘度趋于增加至在25℃下约50mPas的值。在该文献中，据报道，磷脂的水解在中性附近达到最小值，并且它可能受缓冲种(bufferspecies)的影响。WO92/22315和WO2010/139442一般性地公开了配制成液体悬浮液的合成肺表面活性物质可含有少量辅助物质，例如pH缓冲剂(bufferingagent)。然而，尽管现有技术提供了关于基于磷脂的表面活性物质的化学稳定性的一些一般性指示，但没有文献公开了获得包含与SP-C和SP-B蛋白的合成类似物组合的磷脂的肺表面活性物质组合物的特定条件，所述肺表面活性物质组合物具有对于药物应用而言足够的化学和物理稳定性，即在5℃下至少18个月的化学和物理稳定性。通过本专利技术解决了上述问题。
技术实现思路
本专利技术涉及一种不含推进剂的现成可用的(ready-to-use)药物制剂，其呈含水悬浮液形式，包含：a)1.02至1.32mg/ml天然表面活性蛋白SP-C的多肽类似物，其序列为：IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLLGL(SEQ.ID:NO.1)；b)0.136至0.176mg/ml天然表面活性蛋白SP-B的多肽类似物，其序列为：CWLCRALIKRIQALIPKGGRLLPQLVCRLVLRCS(SEQ.ID:NO.2)；c)33.42至43.25mg/ml的1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DPPC)；d)33.42至43.25mg/ml的1-棕榈酰-2-油基-sn-甘油-3-磷酸甘油的钠盐(POPGNa)；e)0.5至3.5mg/ml的缓冲剂(bufferagent)，其选自三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐或磷酸盐缓冲液；和f)张度剂，其量足以提供约250至约400mosm/l的摩尔渗透压浓度(osmolarity)；其中pH值介于6.4和7.6之间。在第二方面，本专利技术涉及要求保护的药物制剂在制备用于预防和/或治疗呼吸窘迫综合征(RDS)和其它呼吸性障碍的药物中的用途。本专利技术还提供一种预防和/或治疗呼吸窘迫综合征(RDS)和其它呼吸性障碍的方法，所述方法包括对有此需要的患者施用治疗有效量的所述药物制剂。本专利技术还涉及试剂盒，其包含：a)第一单元剂型(unitdosageform)的粉末形式的本专利技术组合物；b)第二单元剂型的药学上可接受的载体；c)容纳所述第一和第二剂型的容器装置(containermeans)。此外，本专利技术提供了一种避免在药物制剂储存期间粘度增加的方法，所述药物制剂的形式是包含与SP-C和SP-B蛋白的合成类似物组合的磷脂的重构肺表面活性物质组合物的含水悬浮液，所述方法包括用合适的缓冲剂将pH调节至6.4和7.6之间。定义表面活性物质制备物的“表面活性物质的活性(surfactantactivity)”定义为降低表面张力的能力。外源性表面活性物质制备物的体外效力通常通过以下来测试：使用合适的设备如WilhelmyBalance和CaptiveBubbleSurfactometer测量其降低表面张力的能力。外源性表面活性物质制备物的体内效力通常通过测量两个参数来测试：i)作为肺顺应性指数的潮气量，和ii)肺气体体积，其是肺泡气体膨胀或呼气结束时通畅性(patency)的指标，因此也是在呼气结束时在肺泡中形成稳定的磷脂膜的能力的指标。本文所用的“治疗有效”量是指能够预防、避本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种不含推进剂的现成可用的药物制剂，其呈含水悬浮液形式，包含：a)1.02至1.32的天然表面活性蛋白SP‑C的多肽类似物，其序列为：IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLLGL(SEQ.ID:NO.1)；b)0.136至0.176mg/ml，优选0.16mg/ml的天然表面活性蛋白SP‑B的多肽类似物，其序列为：CWLCRALIKRIQALIPKGGRLLPQLVCRLVLRCS(SEQ.ID:NO.2)；c)33.42至43.25mg/ml的1,2‑二棕榈酰‑sn‑甘油‑3‑磷酸胆碱(DPPC)；d)33.42至43.25mg/ml的1‑棕榈酰‑2‑油基‑sn‑甘油‑3‑磷酸甘油的钠盐(POPG Na)；e)0.5至3.5mg/ml的缓冲剂，其选自三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐或磷酸盐缓冲液；和f)张度剂，其量足以提供约250至约400mosm/l的摩尔渗透压浓度；其中pH值介于6.4和7.6之间。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.08.24 EP 16185516.81.一种不含推进剂的现成可用的药物制剂，其呈含水悬浮液形式，包含：a)1.02至1.32的天然表面活性蛋白SP-C的多肽类似物，其序列为：IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLLGL(SEQ.ID:NO.1)；b)0.136至0.176mg/ml，优选0.16mg/ml的天然表面活性蛋白SP-B的多肽类似物，其序列为：CWLCRALIKRIQALIPKGGRLLPQLVCRLVLRCS(SEQ.ID:NO.2)；c)33.42至43.25mg/ml的1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DPPC)；d)33.42至43.25mg/ml的1-棕榈酰-2-油基-sn-甘油-3-磷酸甘油的钠盐(POPGNa)；e)0.5至3.5mg/ml的缓冲剂，其选自三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐或磷酸盐缓冲液；和f)张度剂，其量足以提供约250至约400mosm/l的摩尔渗透压浓度；其中pH值介于6.4和7.6之间。2.根据权利要求1的制剂，其中SEQ.ID.NO:1的多肽的浓度为1.2mg/ml，SEQ.ID.NO:2的多肽的浓度为0.16mg/ml，并且DPPC和POPGNa的浓度均为39....

【专利技术属性】
技术研发人员：F·萨尔托尔，M·佩蒂尔，A·索利亚尼拉西尼，
申请(专利权)人：奇斯药制品公司，
类型：发明
国别省市：意大利,IT