用于COPD的组合疗法制造技术

技术编号:20753161 阅读:26 留言:0更新日期:2019-04-03 11:51
包含格隆溴铵、福莫特罗或其盐和二丙酸倍氯米松的气雾剂制剂可用于预防或治疗中等/严重慢性阻塞性肺病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于COPD的组合疗法
本专利技术涉及用于预防和治疗呼吸性障碍(respiratorydisorders)(包括中等/严重慢性阻塞性肺病(COPD))的方法,并涉及用于治疗COPD的药物气雾剂制剂。
技术介绍
格隆溴铵(Glycopyrroniumbromide,也被称作glycopyrrolate)是一种长效抗-毒蕈碱样试剂(LAMA),作为M3亚型胆碱能受体上的拮抗剂是特别有活性的,它被用于减少与某些麻醉药的施用相关的唾液分泌,并且被用作消化性溃疡的辅助疗法。还已经报道它可有效地治疗哮喘症状(Hansel等人,Chest,2005;128:1974-1979,其通过引用整体并入本文)。WO2005/107873(其通过引用整体并入本文)公开了格隆溴铵用于治疗儿童哮喘的用途。WO01/76575(其通过引用整体并入本文)公开了用于格隆溴铵的肺递送的控释制剂。该制剂意图用于治疗呼吸性疾病(respiratorydisease),特别是慢性阻塞性肺病(COPD)。该申请聚焦于适合借助于干粉吸入器(DPI)递送的干粉制剂。WO2005/074918(其通过引用整体并入本文)公开了格隆溴铵与糖皮质激素药物的组合,和它们用于治疗呼吸道疾病的用途。WO2005/110402(其通过引用整体并入本文)公开了用于治疗炎性或阻塞性气道疾病的格隆溴铵和茚满或苯并噻唑-2-酮衍生物类的长效β-2激动剂(LABA)的组合。WO2006/105401(其通过引用整体并入本文)公开了用于预防和治疗呼吸性、炎性或阻塞性气道疾病的LAMA、吸入皮质类固醇(ICS)和LABA的组合。所述抗胆碱能药任选地是格隆溴铵。根据WO2007/057223和WO2007/057222(它们二者通过引用整体并入本文),格隆溴铵相应地与抗炎ICS且特别是与糠酸莫米松的组合会在炎性和阻塞性气道疾病的治疗中提供治疗益处。WO2007/057221和WO2007/057219(它们二者通过引用整体并入本文),公开了格隆铵(glycopyrronium)盐与茚满基衍生物LABA(或类似物)和相应地与抗炎类固醇且特别是与糠酸莫米松的组合。福莫特罗是表现出快速的起效作用且能够松弛支气管平滑肌并且开放气道以减轻哮鸣病症的LABA。它常用于控制哮喘和其它呼吸性病症。包含富马酸福莫特罗和ICS二丙酸倍氯米松(BDP)的有效组合疗法已经可在商标名下得到。被设计成使用增压定量吸入器(pMDI)将气雾剂递送至肺。长久以来已知的是,富马酸福莫特罗的气雾剂溶液是相对不稳定的,且当在次优条件下贮存时具有短贮存期限。制剂包含合适量的无机酸以便稳定化福莫特罗组分(如在EP1157689中所述,其通过引用整体并入本文)。单独的或与LABA马来酸茚达特罗组合的格隆溴铵的干粉吸入(DPI)制剂已经得到批准并在市场上用于具有COPD的患者的气流阻塞的长期维持治疗一些年。最近,格隆溴铵(每次致动10.4μg)固体颗粒和富马酸福莫特罗(每次致动4.8μg)固体颗粒与1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)和氯化钙的多孔颗粒的pMDI共悬浮制剂也已经被批准用于相同适应症。US2011/0150782(其通过引用整体并入本文)公开了格隆溴铵、福莫特罗或其盐和二丙酸倍氯米松(BDP)的组合的稳定pMDI溶液制剂。US2015/0182450和US2015/0182459(它们二者通过引用整体并入本文),公开了格隆溴铵、福莫特罗或其盐和BDP的组合的pMDI溶液制剂,其中在特定容器封闭系统中贮存以后使来自福莫特罗和格隆溴铵之间的相互作用的特定降解产物的水平最小化。但是,希望提供临床上有用的气雾剂产品,其将支气管扩张剂福莫特罗和格隆溴铵的治疗益处与二丙酸倍氯米松的抗炎效应组合在单个吸入器中,其特别有效地治疗中等/严重COPD,特别是降低患者中的恶化(exacerbation)水平,所述患者处于使用包含ICS+LABA、ICS+LAMA和LABA+LAMA的双吸入疗法或使用单一LAMA吸入的治疗中,其在最近一年(lastyear)中已经经历超过一次恶化。如在慢性阻塞性肺病全球自发行动(GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease,GOLD)指南(2015)中定义的,COPD的恶化是以患者呼吸性症状的加重(worsening)为特征的急性事件,其超过正常的天-至-天变化并导致药物治疗的变化。
技术实现思路
因此,本专利技术的一个目的是提供用于预防和治疗呼吸性障碍的新方法。本专利技术的另一个目的是提供用于预防和治疗呼吸性障碍(包括COPD)的新方法。本专利技术的另一个目的是提供用于预防和治疗呼吸性障碍(包括中等/严重COPD)的新方法。本专利技术的另一个目的是提供用于预防和治疗患者中的呼吸性障碍(包括中等/严重COPD)的新方法,所述患者已经在最近一年内经历超过一次恶化。本专利技术的另一个目的是提供用于特别是在前一年(previousyear)内已经经历超过一次恶化的患者中预防和治疗呼吸性障碍(包括COPD,包括中等/严重COPD)的药物气雾剂制剂。专利技术人的以下发现已经实现了这些和其它目的,所述目的将在下述详细描述中显而易见:包含以下试剂的固定组合的药物气雾剂制剂可用于预防和治疗在最近一年内已经经历超过一次恶化的患者的呼吸性障碍(包括中等/严重COPD):(a)格隆溴铵;(b)福莫特罗或其盐或溶剂化物;和(c)二丙酸倍氯米松,它们溶解于氢氟烷烃(HFA)推进剂和共溶剂,其中所述制剂也包含无机酸作为稳定剂。附图说明图1显示了与对比疗法3(BDP+FFpMDI+噻托溴铵DPI)相比,用根据本专利技术的产品疗法1pMDI治疗52周以后,在前一年治疗中具有超过一次恶化的患者的亚群中的中等至严重COPD恶化率下降(ITT=意向治疗分析)。图2显示了与对比疗法2-噻托溴铵DPI相比,用根据本专利技术的产品疗法1pMDI治疗52周以后在全部患者中的中等至严重COPD恶化率下降(ITT=意向治疗分析;PP=按方案分析)。图3显示了与对比疗法2-噻托溴铵DPI相比,在用产品疗法1pMDI治疗52周以后,在前一年治疗中具有一种或多种恶化的患者的亚群中的中等至严重COPD恶化率下降(ITT=意向治疗分析)。图4显示了用产品疗法1、对比疗法(2)(左)和对比疗法(3)(右)治疗52周以后,在前一年治疗中具有超过一次恶化的患者的亚群中的中等至严重COPD恶化率下降。专利技术详述格隆溴铵在化学上被定义为3-[(环戊基羟基-苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基吡咯烷溴化物,其具有两个手性中心,对应于具有构型(3R,2'R)、(3S,2'R)、(3R,2'S)和(3S,2'S)的4种潜在的不同的立体异构体。这些纯的对映异构体或非对映异构体中的任一种或它们的任意组合形式的格隆溴铵可以用于实施本专利技术。在本专利技术的一个实施方案中,(3S,2'R)、(3R,2'S)-3-[(环戊基羟基苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基吡咯烷溴化物外消旋混合物(也被称作格隆溴铵)是优选的。格隆溴铵以在0.005-0.14%(w/w)、优选地0.010-0.13%(w/w)、更优选地0.015-0.04%(w/w)范围内的量存在于本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种吸入用药物气雾剂制剂,其包含以下的固定组合:(a)格隆溴铵;(b)福莫特罗或其溶剂化物盐;和(c)二丙酸倍氯米松,都完全溶解在氢氟烷烃(HFA)推进剂和共溶剂中,其中所述制剂也包含无机酸作为稳定剂;所述制剂用于降低在前一年治疗中具有超过一次恶化的COPD患者的亚群中的中等/严重COPD恶化率。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.08.17 EP 16184608.41.一种吸入用药物气雾剂制剂,其包含以下的固定组合:(a)格隆溴铵;(b)福莫特罗或其溶剂化物盐;和(c)二丙酸倍氯米松,都完全溶解在氢氟烷烃(HFA)推进剂和共溶剂中,其中所述制剂也包含无机酸作为稳定剂;所述制剂用于降低在前一年治疗中具有超过一次恶化的COPD患者的亚群中的中等/严重COPD恶化率。2.用于根据权利要求1所述的用途的吸入用药物气雾剂制剂,其中所述单一LAMA是噻托溴铵。3.用于根据权利要求1或2所述的用途的吸入用药物气雾剂制剂,其中所述LABA是富马酸福莫特罗且所述ICS是二丙酸倍氯米松。4.用于根据权利要求2或3所述的用途的吸入用药物气雾剂制剂,其中(i)所述单一LAMA是吸入用噻托溴铵干粉(优选SpirivaHandihalerDPI)和(ii)所述LABA+ICS是溶解在氢氟烷烃(HFA)推进剂和共溶剂中的富马酸福莫特罗+二丙酸倍氯米松,所述制剂进一步包含无机酸作为稳定剂(优选FosterpMDI)。5.用于根据权利要求4所述的用途的吸入用药物气雾剂制剂,其中所述吸入用药物组合物由以下的固定组合组成:二丙酸倍氯米松(BDP)100μg/致动、富马酸福莫特罗(FF)二水合物6μg/致动和格隆溴铵(GB)12.5μg/致动,其完全溶解于HFA134a87.82%w/w、无水乙醇12%w/w,和1MHCl13.44μg/致动,在每天2次的2个致动中施用,且其中对比吸入疗法由以下的即时开放三元组合组成:每天1次的吸入用噻托溴铵干粉18μg/致动(SpirivaHandihalerDPI)与固定剂量组合的FF二水合物6μg/致动+BDP,其溶解于HFA...

【专利技术属性】
技术研发人员:M·斯库里P·克里G·德尔曼特
申请(专利权)人:奇斯药制品公司
类型:发明
国别省市:意大利,IT

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